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出自识林

2014-01-27 识林

FDA拒绝用于多发性硬化症的开创性药品
— 30个发达国家批准了Lemtrada，而美国拒绝批准，彰显监管改革的必要

作者：CHRISTOPHER DEMUTH SR. And CHRISTOPHER DEMUTH JR.
2014年1月16日

阿仑单抗目前用于静脉给药治疗一种白血病。但一项历时20年、以剑桥大学为中心的研究表明，该药的作用—消耗迷失方向、攻击自体免疫细胞—对治疗多发性硬化症（MS，Multiple Sclerosis）有效。

（赛诺菲及其美国子公司健赞的产品）为商品名，该药品近几个月在30个国家获批用于MS治疗，包括加拿大、澳大利亚及所有欧盟成员国。但在去年12月27日，FDA部门审评人员（服从于最高层官员做出的最终决定）拒绝了在美国使用该药品治疗MS的申请。

我们通过管理的一个合作伙伴向Lemtrada投资 — 并且我们仍然认为这项投资前景良好。欧盟当局称Lemtrada使MS的治疗“迈上了新台阶”，将迅速成为这一疾病间期 “复发-缓解”阶段的重要疗法。在这个阶段，患者在大脑和神经永久性损伤来临之前还将有一段正常生活。

看着FDA拒绝一个对那些遭受着可怕疾病的患者明显有效并且重要的疗法是令人反感的。只要这一决定还维持原状，就将造成许多不必要的痛苦（和很大程度上没有必要的国外旅行）。这一决定，同样也是困扰美国药品监管的众多严重问题中一个生动例子。

审评人员做出的拒绝Lemtrada的主要原因是，证明药品有效性的研究不符合FDA对双盲、安慰剂对照药物试验的标准要求—在这种试验中，一些患者及他们的医师并不知道他们接受的是安慰剂治疗。对于使用标准方法有很充分的理由，但也只在一定程度上。Lemtrada以及很多已确立的MS疗法都有一些直接的副作用，例如恶心和头痛，这都是医生和患者所熟知的。安慰剂组的患者可能很快就发现他们自己是“对照”，进而可能会谢绝继续参与试验—扰乱与接受真正治疗患者的统计学对照。

因此，Lemtrada研究人员设计了“活性对照”试验，与一种主要的MS疗法匹配（使用一种β干扰素的品牌药品），作为主要的临床替代。试验发现，使用Lemtrada的患者的MS症状恶化的复发率比使用替代疗法的患者低50%。这一结果得到了核磁共振成像和其它客观检测结果的支持，例如，脑萎缩和新的脑损伤显著减少。 药品监管机构处于一个混杂着强大的政治压力、深奥的生物科学和统计推论，以及对治疗药品的获益与风险做出现实权衡的复杂世界中。在这种情况下， FDA将双盲和安慰剂对照试验提升至教义的水平。它简化了审评人员的工作，减少了就合适的实验设计进行个案判断的需要。最重要的是，在数年的研发和证据之后，它FDA广泛的自由裁量权来说“不”或者“告诉我们更多”。对于Lemtrada，FDA审评人员声称试验并不“充分和严格合规”。 他们现在要求增加另一轮试验，采用一些不同的程序，这需要数年时间和至少花费1亿美元。考虑到已经完成了的试验的规模，增加额外的试验，对于Lemtrada作为临床治疗MS是否合适的注册问题，不会增加任何答案。

Lemtrada的申请只是逐渐增加的生物科学的进步正在颠覆FDA教条的案例之一。这种药物是从数十年的“临床科学”中发展而来的，结合了科学方法和不断调整的临床治疗手段。这项研究由世界领先的神经科学家带领，研究过程中遇到并解决了许多生物科学和临床科学上的难题，扩大了对MS的潜在机制的科学认知。 在阿仑单抗进入注册审评之时，其治疗MS复发-缓解阶段的特性和有效性已为人所熟知。 拒绝了一种广为人知的高效的治疗方法，FDA审评人员向医学界传递了一个具有挑衅性的信息。生物科学研发的进步，必须符合FDA的制度性特权而非相反。

FDA审评人员引起了额外担忧。他们表示，Lemtrada对患者显示出的严重的健康风险可能超过了其对健康的益处。 Lemtrada治疗免疫系统畸变，这种干预确实显示出风险，主要是甲状腺和血液疾病。但是这种药物的风险，在剑桥大学的研究以及十年的临床使用更高的剂量治疗白血病的过程中，已众所周知。几乎在所有出现紊乱的案例中，这些紊乱都不太严重，比MS本身更容易治疗。

医生和病患们选择Lemtrada无可非议，其它治疗药物也各有其风险。FDA审评证实期间，随着MS患者和权益团体的强烈请愿，对许多MS患者来讲，这一选择将更容易。

与每月、每周或者每天持续使用的常规疗法相比，Lemtrada仅使用两次 — 一周的静脉注射，间隔一年。相当数量的使用Lemtrada的患者发现，仅在第一疗程之后，就发现摆脱了MS障碍。这是相当显著的疗效。然而在11月份的一次公开会议上，一名FDA审评人员对这家机构的咨询委员会发出警告，由于使用阿伦单抗的患者可能不再那么经常需要看内科医生，使得内科医生和FDA监测他们变得更为困难。

这一异议有所揭示。在某种程度上，注册要求和控制，需要为患者福祉及其医生的技能和专业留有余地。

如果Lemtrada在其它方面并无作用，只是能够将进行性、不可逆的瘫痪延缓几年，令患者可以过上正常的生活，这也不失为对患者的鸿福，即使他们中的一部分偏离了FDA的网格。但是这一疗法也减缓了这种疾病的发展有些患者免于临床病情的困扰长达14年。

根据经验与体会，这些成就或许为避免MS在最初的无症状阶段损伤中枢神经系统指明了方向。医学进步本身就是一个迭代的过程；在追寻手头问题的逻辑时，每迈出有增量的一步，都必须是自由的。

美国以外的Lemtrada新疗法获批的级联效应，表明具有警惕性的公共规制能够适应和应用现代生物科学。应该加以采用。FDA的改革，不是靠一个决定就能实现，但必然需要一些决定，纠正关于Lemtrada的明显错误，将是向正确方向迈出的极好的一步。

注：DeMuth父子分别是哈德逊研究所的特聘研究员和朗吉利投资公司管理合伙人。 朗吉利资本投资公司在Lemtrada的证劵项目上的投资是公开交易的。

校译：识林-Kapok 2014-01-27

原文请见 The FDA Nixes a Pathbreaking Drug for MS