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FDA药品质量办公室对原料药审评采用风险分级模型
出自识林
2016-03-01
2015年11月的GPhA秋季会议上，FDA药品质量办公室（OPQ）新药产品办公室（ONDP）生命周期处代理处长Deborah Johnson讨论了OPQ如何对原料药审评适用ANDA风险分级模型。
首先检查起始物料
Johnson解释了她的部门如何将故障模式、影响及危害性分析（FMECA）模型的严重程度、分辨率和发生率应用于API审评过程。她还介绍了审评员使用的“DMF风险评估模板”。在她对在DMF中首要关心的六个方面的分析中，Johnson解释了评估的第一个方面是起始物料 （SM），包括对这些提议的物料是否与ICH Q7 和Q11 指南相一致的审评。
SM审评的重点是在合成中化学转化的数量 – 断键、成键步骤。Johnson指出，起始物料越接近最终API，清除杂质的机会越少，带入最终API的概率更大。“更短的合成路线自然带来更高风险。”实际上在DMF申请中关于起始物料杂质形成、去向和清除的信息欠缺会导致更高的风险分数。Johnson讨论了为什么企业应当在申请中提供关于杂质的控制策略 ，以及审评员期待的是什么。
她还谈到了固体分离的次数如何在工艺中影响杂质谱。她表示，如适用，提供文献、专利或期刊参考文章是重要的。因为这样可以为审评员在风险审查过程中提供更多信息。
“明确地”提供分子结构
Johnson提供了关于其它五个风险审查方面的类似评论，按重要性对审评模板做了排序。模板上的第二和第三项是生产工艺和API的鉴定和表征。
Johnson指出，如果工艺已经被验证，将降低生产工艺中的固有风险，如果企业提供验证数据，生产工艺中的固有风险将进一步降低。具体地说，验证数据就是起始物料、过程控制和中间体规格的分析结果。“有时候我们没有看到非常良好的中间体规格。我们寻找的是中间体规格是否包含足够的检测以确保中间体和API的质量。”她还讨论了基于提交的控制策略在生产工艺中分辨率的重要性和非寻常反应条件、关键工艺参数和中间体规格在风险评估中的作用。
Johnson 强调，API的鉴别和表征应当“明确地”建立分子结构 。她深入探讨了风险评估是如何被分子的复杂性所影响，尤其是涉及立体化学、放射化学、几何异构或多晶型，以及审评员评估复杂分子的风险需要看到什么。关于残留溶剂和金属，Johnson表示“我们在3.2节中正开始看到许多更好的讨论。比2010年好很多。”
专家小组上对SM合成的探讨
在Johnson报告之后的小组讨论上，Johnson对起始物料应距API多远的问题做出回答。她解释指出，“我们的想法是距API越近，你清除杂质的机会越少。这意味着你不能有在之前的会议中提到的‘N-3’的物料吗？可以有。需要具体案例具体分析。”她指出在DMF 提供关于为什么起始物料是OK的理由是企业的责任。起始物料越接近API，“你需要越多的解释以说服我们你的工艺能够处理变化。”
在SM外包生产的情况下短合成路线问题
如果SM靠近最终API，并且是从供应商处购买的，FDA关注API生产商变更供应商后悔发生什么，尤其是对使用不同合成路线的供应商。Johnson指出“我们知道你的工艺可以处理供应商A的杂质，问题是，是否可以处理供应商B的杂质？”
对于较长API合成路线的问题较少，因为在合成期间有更多工艺步骤可以清除杂质。“越接近最终产品，对产品纯度的风险越大。因此我想，当我们表示如果起始物料接近最终API，风险上升，这是否意味着就不能接近和证明呢？不一定。”
OPQ ONDP审评化学家和质量评估代理组长David Green，也是专家小组成员，指出，SM风险评估需要置于更广泛的审评和所有提交信息包括杂质控制策略之中。他表示，“我们之所以尝试使用风险评估是为了确认我们应该在哪些地方问问题。然后我们问问题，你们有机会向我们证明你们已经减轻了风险。如果能证明减轻了风险，那么将会绿灯大开，我们将审评下一问题。”
Green强调，基于风险的审评是一种沟通工具，“应反映沟通过程。”他还指出，审评是与整合的以团队为基础的过程的其它元素共同作用的。他指出，ANDA申请技术通常是从成品药一面考虑，并且可能对原料药审评不太熟悉。“我们需要快速和有效的方式与我们审评中的这些人员沟通，因为他们没有时间阅读完整审评。因此具有执行摘要的基于风险的审评，是我们可以给他们的一些基本要点。什么是高风险区域？是那些经常出现缺陷的地方。”
DMF审评过程是多层级的
为将ANDA过程适用于原料药，ONDP决定主审员在审评期间执行风险分析中使用模型，对六个方面分配风险数字，审评小组组长和部门负责人对模型输入建议。每个方面红色为高风险，黄色为中等分线，绿色为低风险。
除了被用作沟通工具，风险评估还被用于确定需要进行多少级审评。例如，如果任何六个方面之一被认为具有高风险等级，将分别由主审员、审评小组组长和部分负责人进行三次审评。如果所有六个评估方面显示只有中等或低风险，审评将停在次要阶段。
当审评完成，向企业发送问题或需要澄清的完全回应函 （CRL），企业的的回复被用于第二次审查。目标是在收到企业回复后所有风险降低从而完成审查。
Johnson分享了一个风险评估表的例子，并向与会者展示了如何处理每个被识别的风险。她指出，尽管该表是内部工具，没有与DMF申请人共享，企业可以通过查看在各个方面收到的缺陷数重建表格 – 例如，如果收到了一些缺陷，那可能是黄色或红色的。
最后，Johnson总结指出“由于缺乏数据，我们往往看风险，因此我们询问更多问题。信息越多，我们才能做出适当地判断，我们询问很多问题的可能性越小。”
编译：识林-椒® www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
