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FDA 专家就如何评估和避免亚硝胺污染提供建议
出自识林
2020-10-09
美国 FDA 最近建议制药商通过充分控制生产工艺和供应链并了解可能会随时间推移而影响药物稳定性 的因素来避免亚硝胺污染 。
在 10 月 2 日的 FDA 有关可能引入亚硝胺杂质 的条件以及如何进行风险评估小型企业援助（SBIA）网络研讨会上表示，制药商可以将上述这些领域作为进行风险评估的基础。研讨会的讨论主要集中在 FDA 对亚硝胺 检测和风险评估的最新指南 的实施上。【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】
指南建议，制药商在 2021 年 3 月 1 日之前评估与所有化学合成原料药 以及所有包含这些原料药的已获批或已销售药品相关的亚硝胺杂质风险。制药商应跟进确证性检测并提交在其药品申请中任何所需的变更，高风险产品应立即开始确证性检测并在 2023 年之前完成。
FDA 演讲人在研讨会最后的问答环节还回答了有关进行风险评估的模板，是否避免使用某些类型的包装 材料以降低亚硝胺污染的风险，以及如何与供应商沟通以确保亚硝胺杂质不进入生产工艺等问题。
FDA 药品质量办公室（OPQ）药理学家 Dongmei Lu 指出，“亚硝胺问题对制药业产生了巨大影响”。FDA OPQ 检测与研究办公室副主任 David Keire 表示，在过去两年中，监管者“学到了很多”有关亚硝胺污染的原因以及如何检测此类杂质并防止其进入药品和原料药的知识。这场危机始于 2018 年，当时在一些血管紧张素 II 受体阻滞剂（沙坦类）降压药的 API 中发现了致癌的亚硝胺杂质。随后又相继在雷尼替丁、二甲双胍等药品中发现亚硝胺杂质，导致了这些药品的大量召回 和警告信以及进口禁令。
Keire 补充指出，在危机期间，FDA“与国际监管机构进行了很好的互动，其中包括关于摄入量限度的科学讨论、共享实验室结果、联合检查以及共享检查结果。”但是 Keire 也承认，尽管通过与国际监管机构的讨论和合作获得了很多知识，但“我们仍不了解一切。”
三类多因素根本原因
Keire 表示，一个共识是在药品和 API 亚硝胺杂质形成并非一个单一原因，而是有许多“多因素”根本原因。这些根本原因可分为三类：可能与工艺、供应链或稳定性相关。
与工艺有关的风险源自与药品或 API 相互作用的原料和中间体的物理化学性质。
供应链风险则可能由在成品制剂中使用被亚硝胺污染的回收或循环物料或其它中间体，或者在共线设施 中交叉污染 引起。最近 Mylan 公司的一封警告信就证明了 FDA 对于回收溶剂可能带来的亚硝胺污染的担忧，警告信中主要指证了 Mylan 清洁 程序不充分，并且未能对合同商供应的回收溶剂进行充分检测。【FDA 警告信再次强调对回收溶剂严加控制以避免亚硝胺杂质 2020/09/03】
另一风险是，长期来看亚硝胺杂质是否会在药物中形成。Keire 表示，制药商应该研究药物在“真实世界”条件下是否稳定并且没有危险水平的亚硝胺。他提到“像放在潮湿浴室的药柜中已开封的药瓶中，以及在夏天闷热的卡车中可能遇到的情况，这些情况都应该考虑到，因为药物可能对热或水分敏感。”
可以通过采取有效的控制策略 以及有效的质量监督来缓解这三个风险因素，这些风险因素也可以由制药商用作其风险评估的基础。
没有风险评估模板
研讨会上有人提问，FDA 是否建议使用标准模板进行风险评估。FDA 9 月份发布的指南的核心部分是建议制药商根据 ICH Q9 指南采取基于风险的方法，优先评价与具有最大日暴露量 、治疗持续时间和患者人数等最大风险组合的药品相关的亚硝胺风险。
OPQ生命周期产品办公室的 Andre Raw 表示，“没有风险评估清单，但评估应基于合理的科学原理。”Raw 表示，如果在评估后认为一个药为高风险，则应在申请中提交此信息；如果一个药为低风险，则可以将评估文件留在现场并应检查员的要求提供而无需提交到 FDA。OPQ 新药办公室的 Deborah Johnson 表示，“工艺越简单，进行风险评估所需的时间就越少。”
与供应商交流
会上还有人问到，药物主文件（DMF） 持有人没有与制药商就其药物合成进行沟通的情况该怎么，这些 API 如果不加控制可能会导致亚硝胺的存在。Lu 表示，“在风险评估中，确实需要与 DMF 持有人合作，他们应该尽可能多地共享此信息。我们认为，ICH Q10 通过强有力的合作可能提供良好的信息，这是我们大力鼓励的。”
当被问及制药商是否应避免使用某些类型的包装材料以降低亚硝胺风险时，Lu 表示，尽管欧洲对某些类型的包装存在担忧，但在美国尚没有这方面的顾虑。她建议制药商避免使用纤维素包装，而应坚持聚酯包装。她补充指出，泡罩 包装中“亚硝胺的风险非常有限。”
欧洲药品管理局（EMA）在 7 月份发布的《人用药中的亚硝胺杂质评估报告》 中所列的亚硝胺存在根本原因之一就包括泡罩包装材料造成的污染，以及包装组成（在泡罩包装之外使用硝化纤维素）带来的风险。【欧盟人用药中亚硝胺杂质评估报告要点 2020/07/20】
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法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理定义与重要性 ：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。风险管理过程 ：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。风险管理方法论 ：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。质量风险管理的整合应用 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。监管要求与沟通 ：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
