首页 > 资讯 > FDA 两篇有关新药申请中生物利用度和食物影响研究的指南

出自识林

2019-03-07

美国FDA在2月25日发布了两篇新的指南草案，《NDA或IND的体内生物利用度（BA）研究一般考虑》和《IND和NDA中评估食物对药物的影响 — 临床药理学考虑》。两份草案涉及了人体对药物的吸收问题，以及食物对药物疗效的影响。

FDA局长Scott Gottlieb表示，“准确的药品配方有很多因素，可以使药物以最有效的方式在体内释放，从而实现临床效果。除了药品本身的构成外，药物的体内吸收还受人体自身生理学变化的影响。例如，是否在吃药的同时吃饭，甚至吃了什么类型的食物，这些都会影响药物的疗效和安全性。”

一些读者可能会对这两份指南的历史版本感到困惑，确实如此。追溯到2003年，原始指南《口服制剂生物利用度和生物等效性（BE）研究一般考虑》适用于所有申请（NDA和ANDA）的BA和BE研究，然后FDA决定对仿制药和新药应该有单独的指南，所以他们撤销了原始指南中的“一般考虑”部分，但留下了“食物效应”部分。然后于2013年发布了针对仿制药的《以药代动力学为终点评价指标的ANDA生物等效性研究指南》，涵盖了 ANDA 的空腹和进食研究。2014年针对NDA和IND发布了指南草案《NDA和IND中BA和BE研究一般考虑》，草案中声明当14年的草案定稿时，将取代2003年的指南。但是等待了5年后，19年发布的仍是草案，并且文中明确说明14年的草案依旧有效。具体版本历史请见下图：识林指南版本列表

所以，如果是为ANDA做BE研究，请参阅生物等效性研究指南，如果是为NDA做BE或BA研究，请参阅这次新发布生物利用度研究的一般考虑指南和食物效应指南。

FDA 经过近10年的时间将关于BE、BA和食物效应的指南区分为ANDA指南和NDA指南。只能说这很符合政府行动作风，借用识林资深作家识林-Pepper的一句话，“政府从未因行动过快而受过指责。”

NDA和IND中生物利用度（BA）研究

长达27页的指南草案推荐了如何操作才能满足法规中BA要求的做法，此外还提供了IND申请期间，该如何设计相关BA研究。BA研究涉及身体对活性成分的吸收速度和程度，以及有多少活性成分可以到达作用部位，数据可以说明整体的安全性和有效性。

该草案内容分成多个部分，涵盖了研究设计的考虑、多种剂型的BA评估、体内方法提供的额外信息、以及专题和3个附录。

此外，该指南还概述了具体剂型评估BA的方法，包括溶液（及其它溶解型制剂）、胶囊、片剂（包括常规、含片、咀嚼片、口腔崩解片和舌下片）、悬浮液和释放改良型产品。

专题包括对映体与外消旋体的讨论、活性成分为多个化合物的复杂制剂、半衰期长的药品、用于局部作用的口服药品、联合用药和协同作用、内源性物质、窄治疗窗药物，并描述了酒精类物质对释放改良型药品的影响。

IND和NDA中评估食物效应（FE）对药物的影响

FE指南草案建议了应该何时进行FE对药物影响的研究、如何设计研究方案、数据分析、以及标签等方面该如何考虑等。

药代动力学研究中评估食物对药物的全身吸收的影响有助于确定：
1.）食物是否影响，以及在何种程度上影响药物的全身暴露量；
2.）食物对药物全身暴露量变异性的影响；
3.）不同脂肪或热量食物的影响。

如果FE研究表明食物对药物的临床PK没有显著影响，则申请人可以在不考虑食物的情况下进行关键性试验，标签上可以说用药时是否可以进食。

当然还存在其它情况，例如，药物的临床药理学特征表明药物仅在禁食条件下给药，或需要在用餐时给药以减轻不良作用，另外，膳食类型可能对药物PK存在影响。 无论是哪种情况，FDA希望申请人能在药物开发的早期就进行研究，尽早识别FE对药物吸收的影响。

草案中明确提出，“申请人应进行初步研究，以评估高脂肪膳食对药物全身暴露量的影响。为了保证受试群体的安全，申请人应仔细选择FE评估的药品剂量，说明食物对药物暴露的任何潜在重大影响，可能增加不良事件的数量或严重程度。”

相较上一版，2002年发布的FE指南，19年的版本强调了开展食物对药物吸收影响研究开展的时间，及早期研究的设计考虑。另外新版草案中明确了FE研究豁免的相关内容。80%以上的BSC I类速释药物不受高脂食物的影响。对于BSC I类速释且具有高生物利用度的药物，FDA可以考虑豁免FE研究。草案提到，对于部分新版草案没有涉及的内容，仍然需要参考2002版的指南，2002版指南仍然有效。

作者：识林-木兰
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参考资料
[1] Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs — Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry.
[2] Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations Guidance for Industry.
[3] FDA Drafts 2 New Guidances on Effects of Food on Drugs, Bioavailability Studies. RAPS.
[4] FDA In Brief: To improve drug safety and effectiveness, FDA issues new guidelines on evaluating the absorption of drugs in the body, including the effect of eating certain foods on drug efficacy. FDA.