首页 > 资讯 > FDA 两项研究发现雷尼替丁不会在体内形成亚硝胺杂质

出自识林

2021-07-03

最近由 FDA 主导两项针对抗胃酸药雷尼替丁的研究显示，雷尼替丁不会在人体内形成亚硝胺。

美国医学会杂志（JAMA）在线版本于 6 月 28 日发表的评论文章[1]中表示，这两项 FDA 主导的研究“应该有助于缓解之前对于 N-亚硝基二甲胺（NDMA）可能会在人体内产生的担忧。”评论文章的作者是康涅狄格大学药学院的 Michael White 和秘鲁 San Ignacio de Loyola 大学的 Adrian Hernandez。

2020 年 4 月，由于雷尼替丁产品中的亚硝胺杂质会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，FDA 要求将所有雷尼替丁产品撤出市场。【FDA 要求所有雷尼替丁产品撤市，亚硝胺杂质可在正常贮存条件下增加 2020/04/02】

之后，FDA 仔细评估了在生产过程中 NDMA 和其它亚硝胺污染的来源，并建立了制药商可采取的新程序，以防止将来发生此问题。

小型人体研究

评论文章指出，第一个研究[2]由 FDA 药品审评与研究中心（CDER）临床药理学办公室的 Jeffry Florian 领导，是一项随机交叉临床试验，共有 18 名参与者服用了 300 mg 雷尼替丁或安慰剂，然后服用了未腌制或腌制的肉类饮食。

研究人员发现，雷尼替丁和某些其它二甲胺药物由于随着时间的推移并且暴露于常见的饮用水消毒剂会降解形成 NDMA。2016 年一项较早的研究发现服用雷尼替丁的人的尿液中含有 NDMA。2021 年进行的另一项体外研究发现，当雷尼替丁与亚硝酸钠共同服用时，在模拟人体胃的酸性条件下会产生大量 NDMA，亚硝酸钠存在于某些食物中并可能与膳食硝酸盐代谢产生，常见于腌制食品中。

Florian 及其合著者检查了参与者的 24 小时尿液收集样本，发现服用雷尼替丁或安慰剂的参与者之间的尿液 NDMA 水平没有统计学上的显著差异。是否服用腌制肉类饮食变量不影响尿液中的 NDMA 水平。Florian 及其合著者在文章中写道，“研究结果不支持雷尼替丁在一般健康人群中转化为 NDMA。”

在将最近的 FDA 研究与 2016 年的研究进行比较时，White 和 Hernandez 认为，较早的研究没有使用“FDA 开发的对尿样的稳定和分析技术”，因此，检测到的 NDMA 很可能不是在体内生成的，可能是“随后在体外生成的。”2016 年的研究随后被撤回了。

评论中写道，“Florian 等人的研究中最重要的部分可能是研究人员设计并验证了一个过程，以确保尿液样本中量化的 NDMA 代表体内产生的物质，而不是随后在体外产生的物质。”这种方法避免了错误地将尿液中的 NDMA 被识别为在体内产生的可能性，这是已撤回的研究中可能出现的问题。

体外模拟研究

White 和 Hernandez 评论中提到的第二项研究[3]由 FDA CDER 药品质量办公室下的复杂药物分析部和药物分析部的 Zongming Gao 领导。Gao 及其同事将 150 mg 雷尼替丁添加到模拟胃液中，然后将胃亚硝酸盐浓度从生理水平的上限变化到超生理水平。研究者还改变了模拟胃液的酸度，发现“当胃亚硝酸盐浓度处于生理上限或亚硝酸浓度比上限高 50 倍时，不会形成 NDMA。”

将 GAO 领导的研究与较早的胃模拟研究进行比较时，White 和 Hernandez 指出，早期研究中的研究人员仅使用了经验上未在人类胃中观察到发生的亚硝酸盐水平。

评论还指出，这两项研究，一项针对健康参与者的小型人体研究和一项体外研究“远非确凿的证据”。许多与人类身体状况相关的变量（肥胖、个体在摄入二甲胺类药物时是餐后还是空腹状态、膳食的酸度）可能都会改变体内产生 NDMA 的风险。

但 White and Hernandez 也指出，尽管这两项研究的结果令人欣慰，但“患者和临床医生不应期望雷尼替丁会很快重返市场。”

[1] White CM, Hernandez AV. Ranitidine and Risk of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Formation. JAMA. Published online June 28, 2021. doi:10.1001/jama.2021.10043

[2] Florian J, Matta MK, DePalma R, et al. Effect of oral ranitidine on urinary excretion of N-nitrosodimethylamine (NDMA): a randomized clinical trial.  JAMA. Published online June 28, 2021. doi:10.1001/jama.2021.9199

[3] Gao Z, Karfunkle M, Ye W, et al. In vitro analysis of N-nitrosodimethylamine (NDMA) formation from ranitidine under simulated gastrointestinal conditions.  JAMA Netw Open. Published online June 28, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.18253

作者：识林-蓝杉
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