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两项研究揭示雷尼替丁与亚硝胺生成和癌症风险之间的显著关联
出自识林
两项研究揭示雷尼替丁与亚硝胺生成和癌症风险之间的显著关联
2021-02-02
美国在线药房 Valisure 曾于 2019 年在胃灼热药 Zantac 及其雷尼替丁仿制药 中发现异常高含量的致癌性亚硝胺 杂质 而引发轩然大波。全球十几个国家采取了召回 行动。但对于这种常用且一部分产品是作为非处方药 出售的胃灼热药引发的恐慌并不止于此，Valisure 进一步指出，雷尼替丁中的亚硝胺杂质不仅仅是污染物那么简单，雷尼替丁分子本身的不稳定性使得其会发生自身反应产生致癌性杂质。【雷尼替丁因含 NDMA 在多国被禁，不只是杂质污染那么简单？2019/09/25】
当时 Valisure 就表示已经与纪念斯隆·凯特琳（Memorial Sloan Kettering）癌症中心的研究人员合作以进一步确定雷尼替丁与癌症风险增加之间的关联程度。现在这一研究似乎有了结果。
Valisure 最新的研究发表在《美国医学协会杂志》（JAMA）Network Open 上，文章[1]指出赛诺菲的 Zantac 和其它雷尼替丁药物可在多种条件下（包括在人体中）导致潜在致癌物 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的形成。在预印本服务器 MedRxiv 上发布的另一项研究[2]中，Valisure 的研究人员指出 H2 受体拮抗剂的使用与乳腺癌、甲状腺癌、膀胱癌和前列腺癌的诊断增加之间存在“显著关联”。
NDMA 的恐慌始于 2018 年，当时最先在沙坦类降压药中发现，随后又在雷尼替丁、2 型糖尿病治疗药二甲双胍以及抗结核药利福平等药品中发现。Valisure 认为，与可能是在生产过程中被污染的沙坦类药物和二甲双胍以及利福平不同，雷尼替丁本身就是元凶。
Valisure 的创始人兼首席执行官 David Light 在一份声明 中表示，这两项研究支持了“雷尼替丁从本质上来说就是不稳定的，可以在包括人体在内的多种条件下形成 NDMA，并且可能对人体产生致癌性和毒性。”
对于发表在 JAMA 上的研究，Valisure 使用液相色谱-高分辨率质谱（LC-HRMS）来检测模拟胃液中的 NDMA。Valisure 改变 pH 值以及亚硝酸盐和雷尼替丁的浓度，以评估在胃中不同条件下可能形成的 NDMA。
研究人员将一片 150 mg 清凉薄荷 Zantac 片剂与低浓度（1 mmol/L）的亚硝酸钠混合在一起，两个小时后形成了 947 ng 的 NDMA。当亚硝酸盐浓度增加时，最多可产生 320,000 ng （320 微克）的 NDMA，大大超过了 0.096 微克的人体每日摄入安全水平。
Valisure 首席科学官 Kaury Kucera 博士补充指出，“不管是非处方药还是处方药，不管生产商是哪家，Valisure 在雷尼替丁的每个品牌和每种剂型中都检测到了 NDMA。这似乎与缬沙坦和二甲双胍等药物中发现的 NDMA 污染有根本区别，因为其存在于每个雷尼替丁品牌中，并且是分子本身固有的。”
对于其发表在 MedRxiv 上的研究，Valisure 研究了 10,347 名癌症患者。横向分析显示，与其它常见胃灼热药物相比，雷尼替丁的使用与乳腺癌风险更高相关。研究人员发现雷尼替丁与甲状腺癌、膀胱癌和前列腺癌的风险之间存在相似的联系。
目前赛诺菲尚未就这两项研究发表评论。
Valisure 并不是唯一一个拉响雷尼替丁警报的机构。位于美国西雅图的著名癌症研究机构 Fred Hutchinson 癌症研究中心在 2008 年的一项研究中评估了乳腺癌风险与三种主要的 H2 受体拮抗剂 – 西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁之间的联系。在研究了 3000 多名受试者 之后，研究人员消除了对法莫替丁和西咪替丁的怀疑，但他们发现雷尼替丁与一种常见的乳腺癌形式“显著相关”。
去年一家检测实验室曾表示经过检测，即使药品在包装完好的状态下暴露在高温环境中，可疑致癌物 NDMA 的含量也会增加，因此呼吁 FDA 召回所有雷尼替丁药物。【雷尼替丁亚硝胺杂质问题再升级，可在运输和贮存过程中累积 2020/01/09】 在那之后不久，FDA 发布公告要求制药商立即从市场上撤回所有处方和非处方雷尼替丁产品。【FDA 要求所有雷尼替丁产品撤市，亚硝胺杂质可在正常贮存条件下增加 2020/04/02】
[1] Braunstein LZ, Kantor ED, O'Connell K, et al. Analysis of Ranitidine-Associated N-Nitrosodimethylamine Production Under Simulated Physiologic Conditions. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2034766. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.34766 10.1101/2021.01.27.21250656
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