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FDA 修订地高辛 BE 指南草案并回复相应公民请愿
出自识林
FDA 修订地高辛 BE 指南草案并回复相应公民请愿
2017-09-03
想要生产自 18 世纪以来一直存在且近年来药价上涨超过 600% 的心脏病药物地高辛的生产商将需要根据美国 FDA 于 8 月 30 日修订的生物等效性指南草案 开展研究工作。修订的指南与 Concordia 制药（地高辛的授权仿制药制造商）提交的公民请愿相协调。在 2015 年 12 月提交的请愿中，Concordia 认为 FDA“应修订 2008 年 5 月的地高辛片生物等效性指南 ，以反映地高辛的窄治疗指数 （NTI）药物状况，并建议更适当的生物等效性试验和标准。”
根据 FDA 的定义，NTI 药物是“小量的剂量或血液浓度变化可能导致严重治疗失败和/或可能危及生命或导致持续或重大残疾或丧失工作能力的不良药物反应”的药。
Concordia 表示，地高辛片的五个仿制药中有四个是在首份地高辛指南发布之前获批的，而所有的五个仿制药都是在结合 FDA 药品科学和临床药理学委员会 2010 年和 2011 年的建议 FDA 对 NTI 药品生物等效性的观点发展之前获批的。“根据 FDA 现代 NTI 标准，这些药品中至少有一些与 Lanoxin（地高辛的品牌名）不等效。此外，对于地高辛生物利用度、含量均一性、溶解度和含量的持续担忧以及由于CGMP 问题和可能与 Lanoxin 不等效的刻痕地高辛片的召回也引发生物等效性问题。因此，这些仿制地高辛产品不能与 Lanoxin 治疗等效。”
指南中同意与不同意请愿的内容
根据修订指南 ，FDA 至少部分同意 Concordia 的请愿，并根据以下证据得出结论“地高辛是一种窄治疗指数”药物
地高辛治疗和中毒血浆浓度之间的范围狭窄；
低于治疗剂量或浓度可能导致治疗失败；
地高辛可根据药代动力学 方法进行治疗监测；
地高辛具有低到中等程度的个体内变异；
在临床实践中剂量调整通常使用非常小的增量（小于 20%）。
FDA 关于生物等效性情愿的回应指出，FDA 已于 2017 年 8 月修订 BE 指南，以要求空腹和进食、单剂量、双制剂、双序贯、四向完全重复 体内研究。但 FDA 并没有同意其请愿中缩小置信区间的要求。
Concordia 还在其请愿中建议，作为指南变更的结果，FDA 应将其它获批仿制药版本的评级从“AB”改为“BX”，这意味着 FDA 会将这些药品从治疗等效改为治疗不等效。但根据 FDA 橙皮书，其它仿制药仍然是“AB”评级。
修订指南和 FDA 对生物等效性请愿的回复部分
地高辛价格波动历史
2002 到 2013 年期间，地高辛经历了一系列安全相关召回后，制造商数量从 8 个减少至 3 个。根据《新英格兰医学杂志》的观点，该药的价格据报道在此期间也上涨了 637%。根据纽约时报报道，2013 年底地高辛仅有两家制造商，价格迅速上涨。
Lanoxin 的价格和销售似乎在最近仍有波动。根据 Concordia 的财务报表，该公司 2016 年增加的 Lanoxin 收入超过 800 万美元，尽管第四季度的“价格下降”导致收入下降。2017 年第一季度，Concordia 公司报告表示，Lanoxin 的收入下降了 1100 多万美元，但2017 年第二季度，公司的收入比第一季度增长了约 9%，主要是由于 Lanoxin 和公司销售的另一授权仿制药的更高销售量。
Lanoxin 自 1937 年之前就在美国上市，但直到 1997 年才获得 FDA 批准。
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参考资料
值得面临窄治疗指数药品问题和复杂性的企业仔细阅读。