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FDA 加强对非无菌产品制药用水系统的关注
出自识林
2019-04-01
制药水系统一直是 FDA 非无菌液体产品检查的关注重点，因为这些产品中的微生物污染 问题不断涌现。尤为值得关注的是非无菌产品中涉及洋葱伯克霍尔德氏菌群（B. cepacia complex，Bcc）的严重污染事件数量，常用抗菌防腐剂并不总是能够对这种细菌起效，该细菌很难被检测到，并且可能对患者健康造成严重不良影响。
洋葱伯克霍尔德氏菌群（B. cepacia complex，Bcc）是与假单胞菌（Pseudomonas）相近的一类微生物，属于革兰氏阴性、非孢子形成菌，有 17 种不同的种和亚种。在环境中常见，存在于土壤中，通常与植物有关，也是水生微生物。
FDA 检查人员正在寻求确保在非无菌环境中像无菌生产 那样控制水系统，并开展充分的检测和数据趋势分析，以在被污染产品分销之前发现问题。
2018 年 9 月底举行的 PDA / FDA 会议上，时任药物审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）微生物评估处代理处长的 Stephen Langille 提供了有关制药用水 系统控制的“监管视角”。Langille 于今年 2 月份离开 FDA，他在 FDA 工作了近 20 年，现在是 ValSource 的顾问。
他在演讲的后半部分，特别强调了 2016 年爆发的全美范围 Bcc 污染及相关调查，事件涉及 FDA、疾控中心（CDC）以及州卫生委员会。调查发现，污染爆发原因是被 Bcc 污染的大便软化剂，这一事件反映了由于水系统控制不足而导致的产品污染可能产生的可怕后果。
Langille 指出，2010 年至 2018 年期间，美国所有非无菌药品召回 中，三分之一（108 次中的 35 次）是由 Bcc 菌引起的。因 Bcc 召回的产品中，除四种产品外，其余均为非处方（OTC） 产品。Langille 表示这是值得注意的，因为 OTC 产品不涉及申请审批流程，因此 FDA 没有机会审评生产工艺、微生物限度 、放行标准和微生物防腐剂有效性等信息。他强调，“生产商有责任确保这些产品一切正常”。口服产品，包括溶液，冲洗液和悬浮液，是最常见的召回产品类型，其次是外用产品和一些鼻用产品。
Langille 指出，作为追赶其先前从未检查过的制药场地清单工作的一部分，FDA 一直很重视海外 OTC 设施的检查。他强调，“我们在这些设施中发现了很多问题，”可以预见的是，检查员会对这些场地中的水系统进行严格审查。
Langille 在问答环节的一些主要评议如下：
Langille 认为，许多情况下，企业必须使用三种不同的测试，但需要注意，尽管有些时候洋葱伯克霍尔德氏菌会在铜绿假单胞菌和革兰氏阴性测试中显现，但 Bcc 有 17 种在表现行为上并不一致的不同菌株，没有专用检测方法的话这些细菌很难被发现。
他指出，一些防腐剂确实对 Bcc 有效，而其它防腐剂由于某些原因是无效的，推测可能的原因有防腐剂与容器密封系统的相互作用，配方产生的限制，或者仅仅是因为劣质防腐剂。他建议用多种菌株进行检测，以确保防腐剂的有效性。他提醒企业小心行事，“确保防腐剂对所生产的药品有效。”
就补救技术而言，Langille 建议使用流动热水来控制生物膜的形成。只要没有热水无法到达的死角或阀门，保持在 70 或 80 摄氏度的水系统有利于控制生物膜的形成。也有化学选择，但那样可能更加混乱并且需要将化学品冲洗掉。他重申了 PDA“ 69 号技术告”在这一问题上的重要性。
关于内毒素检测，Langille 指出，人们通常不会检测纯化水中的内毒素，因为纯化水不会注入人体内。然而，他指出，纯化水系统中的内毒素可能表明系统中存在革兰氏阴性微生物。他认为，新的检测不收录在涵盖微生物学检测的 USP <61>或<62>章节中，而是在另外一章（<60>）单独列出，原因是<61>和<62>章已经完成了药典协调的过程。
USP 更新第<60>章草案包含 Bcc
2018 年 10 月中旬的 PDA 微生物学会议上，Tony Cundell 作为 Eagle 首席技术官积极参与了 USP 关于微生物的第<60>章草案的编写。他承认 FDA 实验室为草案的制定提供了数据，并赞同 Langille 提出的许多观点。
Cundell 介绍了在新检测中菌株选择的原因。他解释指出，USP 确定在检测中包含三种生物，因为它们是最常见的：洋葱伯克霍尔德氏菌（B. cepacia），新洋葱伯克霍尔德氏菌（B. cenocepacia）和多噬伯克霍尔德氏菌（B.multivorans）。选择洋葱伯克霍尔德氏菌选择性琼脂是因为其广泛用于临床微生物学，而且其有效性在同行评议文献中得到了支持。
USP 预计这项新检测最终将作为对某些产品的要求而出现在各论中。
制药用水质量也是 EMA 的关注点
欧洲药品管理局（EMA）一直关注制药用水质量，并于 2018 年 11 月发布了《制药用水质量 》指南草案取代了两份旧的制药用水质量文件。新指南的格式、大纲和文本内容与其所取代的前一份文，2002 年的《制药用水质量指南 说明 》大致相同。由新指南取代的第二份文件是 2003 年的关于非肠道疫苗用水的“立场声明” 。
更新的指南反映了 EMA 对内毒素和致热原性测试的不断变化的期望。该指南的更新反映了欧洲药典关于水的质量标准的三个变化。
第一个变化是各论修订，允许使用除蒸馏以外的方法来生产注射用水。2002 年 EMA 指南的立场是反渗透等方法尚未得到证实。EMA 指南解释指出，欧洲药典的更新反映了自那时以来出现的证据，并使欧洲药典与美国和日本的药典“更加接近”。
指南中反映的第二个药典变化是创建了一个关于草药提取物制备用水的新各论。第三个变化涉及取消高纯水（HPW）各论。
作者：马庆华，北京大学药物信息与工程研究中心顾问® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 FDA's Focus Has Sharpened on Water Systems in the Wake of Nonsterile Product Microbial Contamination. IPQ.
