首页 > 资讯 > FDA 加速批准抗肿瘤药在我国的监管现状

出自识林

2024-06-20

1992年，FDA提出基于可合理预测临床获益的替代终点的加速批准路径，用于批准治疗严重或危及生命疾病的药品。类似加速批准，我国药品监督管理局在2020年也设立了附条件批准程序。有研究表明，中美在审批抗肿瘤药物上的时滞已经大大缩短。不过在加快临床急需药品上市的同时，美国FDA加速批准路径也显现出一些问题，包括未能及时完成确证性临床试验、在确证性临床试验中使用替代终点（如无进展生存期）以及当药品被证明没有明显临床获益时未能迅速撤市等。

一项研究梳理了FDA 在 1992 年 12 月 11 日至 2023 年 10 月 23 日期间加速批准后撤回的肿瘤适应症的批准前和上市后确证性试验的证据，对上述适应症在中国的监管现状进行系统评估，并就完善我国附条件批准监管提出政策建议。

FDA撤回加速批准的肿瘤适应症

截至2023年10月23日，FDA已加速批准187个肿瘤适应症，其中65个正在进行确证，96个转为常规批准，自该计划启动以来，已有26个适应症被撤回（其中一个适应症经过治疗人群调整后重新被获得常规批准）。被撤回的肿瘤适应症从加速批准到最终撤回的中位时间为 4.1 年 (四分位距IQR 2.7–7.5)，其中：

• 17 个（65%）归因于确证性临床试验结果阴性，7 个（27%）归因于未能完成确证性临床试验，2 个（8%）归因于安全问题。

• 21个适应症（81%）的主要疗效终点为缓解率，4个适应症（15%）为无进展生存期，1个适应症（4%）为息肉数量的平均减少率。

26 个肿瘤适应症中有 21 个（81%）基于单臂研究设计。单臂设计研究获得的缓解率在不同药物适应症间差异较大，中位数为 24%（IQR 15-47），见图 1。

相关撤回肿瘤适应症的中国监管现状和证据

在撤回的26个肿瘤适应症中（见图 2），

• 5个（19%）目前已在中国获批

• 8个（31%）处于新药研究（IND）阶段

• 3个（12%）已自愿终止IND

• 1个（4%）已自愿撤回其新药申请（NDA）

• 9 个（35%）尚未在中国提交审批（无IND或NDA信息）

在中国批准的5个肿瘤适应症中：

• 2个适应症通过附条件批准获批（类似加速批准，需要上市后确证性临床试验）；

• 3个适应症由于批准时中国未正式建立附条件批准程序而获得常规批准或“有条件批准”（其中1个已撤回适应症经过治疗人群调整后重新被FDA常规批准，与中国批准适应症相类似；1个适应症为基于企业提交额外的临床试验证据；1个适应症为作者未检索到临床试验证据，可能由于上市时间较早）。

讨论与建议

大多数在美国获得 FDA 加速批准后被撤市的肿瘤适应症的确证性临床试验结果为阴性，所有这些阴性确证性临床试验均为随机对照试验，并将总生存期作为主要或次要疗效终点。广泛用于预测总体生存获益的肿瘤替代终点一直存在争议。替代终点有时不能转化为肿瘤患者总生存期获益的原因复杂且众多，包括严重的药物毒性反应，允许对照组患者交叉到实验组，以及由于研究并不是围绕总生存期作为主要疗效终点而设计导致潜在的统计功效（statistical power）不足。因此，仅通过判断替代终点的改善来预测总体生存获益变得越来越具有挑战性。尽管 FDA 于 2018 年首次发布了一份表格，列出了其用作加速批准程序的替代终点，但这些替代终点与总生存期的相关程度并未公布，同样有研究表明中国附条件批准的抗肿瘤药物的替代终点与总生存期之间缺乏既定证据。这些都强调了全球合作建立替代终点与总生存期之间相关性数据库的重要性。

以往研究显示欧洲药品监督管理局（EMA）共批准了9个（39%）美国FDA已撤市的加速批准肿瘤适应症，这个比例要明显多于我国批准的数量（5个, 19%），这也提示不同监管机构对加速批准肿瘤药审评方面存在差异。研究者指出，由于制药公司通常先在美国提交上市申请，因此抗肿瘤药物在中国上市会出现延迟，加强机构之间的合作和数据共享（例如，通过FDA 建立的 Orbis 项目）将有助于减少差异，特别是对于通过加速批准途径上市的抗肿瘤药物。建议我国可要求针对加速批准/附条件批准肿瘤药物应及时提交最新的有效性和安全性证据，尤其是因国外确证性临床试验失败或未能及时完成导致在其他国家撤市的品种，并重新进行获益-风险分析，以确保患者真正的临床获益。2023年8月，我国发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，提出在提交附条件批准新药上市申请前应启动确证性临床试验并入组首例患者，这些监管调整预计将减少附条件批准药品临床获益的不确定性。

编译：识林-白蜡

审校：罗兴献

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