FDA 发布仿制药受控通信新指南，厘清更多细节

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FDA 发布仿制药受控通信新指南，厘清更多细节

受控函

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笔记

2024-03-18

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2024 年 3 月 15 日周五，FDA发布《与仿制药开发相关的受控函》定稿指南，这次发布的指南是对 2022 年 12 月指南草案的定稿，取代了 2020 年 12 月发布的指南。

与草案相比，定稿指南的变化包括更新指南以澄清受控通信中封面函的作用；澄清提交受控通信的授权代理人应包括其所代表的仿制药商或相关企业的名称和联系信息；并解释 FDA 打算提醒请求者他们的问询是 1 级还是 2 级受控通信，以及 FDA 在实质性审查期间是否改变了受控通信的级别（例如从 1 级改为 2 级）。

定稿指南内容包括介绍、背景信息、受控通信、如何提交受控通信和FDA与请求者的沟通以及澄清FDA受控通信回复中的歧义的请求。

在受控通信部分，内容涵盖两部分内容，分别是FDA无法回答的受控通信范围内的询问指南和关于受控通信范围之外的询问的指南。针对FDA无法回答的受控通信范围内的询问，详细介绍了2种情况：

与未决公民请愿书、暂缓诉讼请愿书或行政复议诉讼请愿书有关的受控通信；

与FDA仍在审核的事项有关的请求。

关于受控通信范围之外的询问的指南，这份指南详细介绍了4种情况：

通过其它机制更适当地处理受控通信的请求；

受控通信定义的例外情况；

受控通信范围之外的主题；

受控通信范围之外的业务实体。

在如何提交受控通信这部分，这份指南主要介绍了四方面内容：

如何提交受控通信

受控通信的内容

关于特定类型受控信函查询内容的补充建议

受控通信审核要求

下面详细介绍这四方面内容的具体细节。

如何提交受控通信

如果申请人想向FDA发出受控通信，需要通过CDER Direct NextGen协作门户（the portal）以电子方式提交信函，该门户可在以下网址访问：url。

受控通信的内容

针对受控通信的内容，FDA建议需要涵盖提交受控通信的人的姓名、职务、地址、电子邮件、电话号码和业务实体（例如公司隶属关系）。如果受控信函不是由位于美国的仿制药制造商或相关行业的授权代表、仿制药制造商或相关行业的授权代理人或代理人的授权代表提交的，则FDA不会将该提交视为GDUFA III承诺书项下的受控信函。

关于特定类型受控信函查询内容的补充建议

在这部分内容中，FDA指南涵盖了如下七方面的情况，分别是：

1. 与非活性成分相关的要求

2. 配方评估请求（例如Q1/Q2 相同性）

3. 与产品质量相关的要求

4. 与评估药物-器械组合产品的用户界面相关的请求

5. 需要多个学科审查的请求

6. 特定类型的1级受控通信的注意事项

7. 针对2级受控通信的注意事项

上面这些内容涵盖了仿制药申报中常见的特定问题。例如，针对产品质量相关的受控通信，FDA建议读者阅读2021年9月发布的《质量相关受控函问答》指南。

受控通信审核要求

在这部分内容中，FDA指南分别介绍了如下工作机构的审核要求：

仿制药办公室的生物等效性办公室（OGD's Office of Bioequivalence）

仿制药办公室的研发和标准办公室（OGD's Office of Research and Standards）

仿制药办公室的安全性和临床评价办公室（OGD's Office of Safety and Clinical Evaluation）

仿制药办公室的合规运营办公室、申报审评处（OGD's Office of Regulatory Operations, Division of Filing Review）

仿制药办公室的合规运营办公室、标签审评处（OGD's Office of Regulatory Operations, Division of Labeling Review）

仿制药办公室的仿制药政策办公室（OGD's Office of Generic Drug Policy）

药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality）

在这份指南的最后一部分，是关于FDA与请求者的沟通以及澄清FDA受控通信回复中的歧义的请求。针对这部分内容，FDA指南分为两部分来介绍：

和首次申报相关的沟通

对受控通信回应的澄清

如果申请人对FDA回复的内容认为是不清晰的，可以寻求继续澄清。请求者应通过门户网站以电子方式提交请求，该门户网站可在如下网址访问：url。

作者：听雨431

岗位必读

ANDA提交者：详细阅读指南，理解受控信函的提交流程和内容要求，确保ANDA提交过程中与FDA的沟通顺畅。
ANDA评估者：了解FDA对受控信函的回应流程和时限，为ANDA评估提供支持。

工作建议

ANDA提交者：
- 按照指南要求准备和提交受控信函，包括所有必要的信息和支持材料。
- 在收到FDA的受控信函回复后，及时评估并根据反馈调整ANDA内容。
ANDA评估者：
- 根据指南中的分类标准，正确处理收到的受控信函。
- 在评估ANDA时，考虑FDA对相关问题的立场和回应。

文件适用范围

本文适用于仿制药（化学药），包括原料药和制剂，主要针对美国市场。发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA），适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结

受控信函定义与分类：“明确”定义了受控信函，并根据内容复杂度分为Level 1和Level 2。
提交流程：提供了详细的受控信函“提交指南”，包括如何通过CDER Direct NextGen Collaboration Portal提交。
内容要求：强调了受控信函应包含的具体信息，如申请人信息、RLD信息、ANDA编号等。
回应时限：规定了FDA对Level 1和Level 2受控信函的回应时限，分别为60日历天和120日历天。
澄清请求：说明了受控信函回复中存在歧义时，请求者如何向FDA提交澄清请求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

QA（质量保证）
注册（负责药品注册文件的准备和提交）
研发（涉及药品开发过程中的质量控制）
生产（负责药品生产过程中的质量控制）

工作建议：

QA：确保所有质量控制流程符合FDA的最新指南要求，特别是在稳定性测试、微生物测试和包装方面。
注册：在准备ANDA时，参考此指南以确保提交文件的完整性和合规性。
研发：在开发过程中，应用指南中的建议，如括号法/矩阵法和溶解度测试，以优化产品开发流程。
生产：在生产过程中，遵循指南中的包装和容器密闭系统变更要求，确保产品质量。

适用范围：
本文适用于化学药品中的仿制药（ANDA），由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

文件要点：

括号法/矩阵法：明确了对于多种强度的仿制药产品，可以使用括号法，只要活性和非活性成分在不同强度间比例相同。
容器密闭系统变更：强调了仿制药产品不必与参比药品（RLD）使用相同的容器密闭系统，但在ANDA中必须提供信息以证明仿制药产品具有相同的使用条件和标签。
溶解度测试：指出了在FDA数据库或USP中未提供溶解度方法时，申请人应开发合适的溶解度测试方法，并在ANDA中提供开发和验证报告。
微生物测试（内毒素测试）：详细说明了成品药品内毒素测试接受标准的确定方法，包括特殊考虑因素。
批次数量：规定了ANDA中每个药品生产场所应提供的展示批次数量，以及不同规模批次的组合方式。