首页 > 资讯 > 仿制药申请人与 FDA 的正式沟通方式汇总

出自识林

2020-04-30

为了弄清监管部门的意图，企业内部会开展多少讨论试图在 FDA 发布的指南、幻灯片，甚至在具体产品的信息请求或完全回复函中准确解释 FDA 的想法？虽然 FDA 会竭尽全力持续更新当前的指南文件并不断发布新指南，以解决从企业收集到的常见问题，以及其在申请审评中看到的常见缺陷趋势。但从适用于广泛产品类别的指南中得出针对自己产品的推论并非总是那么容易，有弄不清楚的地方要怎么办？

如果没有完成适当的必要研究来支持产品批准的话可能会造成可怕后果，包括拒绝接收（RTR）、额外的审评周期，甚至无法获批。没有人想这样。

那么怎么样才能准确了解 FDA 针对企业具体研发产品的期望？直接与 FDA 沟通。

受控函（Controlled Correspondence，CC）

这是询问 FDA 有关 Q1Q2（定量定性相同）、批次大小或括号法策略、非活性成分水平，甚至是一般性批准后提交要求的好工具，而且提交受控函的过程极为简便。受控函可以通过 NextGen 门户提交，FDA 专门发布了《与仿制药研发相关的受控函》指南草案（中文翻译），详细说明了哪些类型的问题适合通过 CC 函提出，如何提交，CC 函中应包括哪些内容，应选择哪个审评学科以及如何提出对受控函回复不明确之处的澄清请求。

根据 FDA 仿制药办公室（OGD）监管运营办公室主任 Ted Sherwood 在4月15日 FDA 仿制药论坛上的报告，FDA 收到的受控函数量逐年递增，2019 财年共收到 3206 封受控函，完成情况也不错。（见下图）

2020 FDA 仿制药论坛全部视频可登录识林视频观看，相关资讯报道：【FDA 仿制药论坛上报告的一些审批数据及申报建议】；【FDA 复杂仿制药 BE 指南有多少一直悬而未发】。

他在报告中还概述了 2019 年受控函被拒的六大主要原因：

• 缺失引用和/或以前的受控函副本
• 缺少官能和/或水合物状态
• 缺失参照上市药品信息
• 在一份请求中包含多个学科
• 缺失“当前”授权书（日期不超过1年）
• 缺少潜在 ANDA 陈述

一个反复被提及的常见错误是将多个审评学科的多个问题合并到一个受控函中，这样的操作绝对会导致受控函被拒，你必须向每个学科分别提交受控函。

与 FDA 开会

与 FDA 开会不再仅是新药申请人的一个工具，GDUFA 已经给了企业与 FDA 就复杂产品举行证实会议的权利。但 ANDA 的会议流程与 NDA 的会议流程有所不同，因此请务必参考 FDA 指南草案《GDUFA 下复杂产品 ANDA 申请人与 FDA 之间正式会议》（中文翻译）【FDA连发包括复杂仿制药早期会议在内的四份ANDA指南 2017/10/03】。ANDA 申请人有许多与 FDA 开会的机会，而如果你认为自己的产品不够“复杂”，请先别急着翻篇，因为指南中引用了 GDUFA II 承诺函对复杂产品的定义，其中包括作为复杂产品定义的一部分“其它产品，早期科学参与将有助于解决有关批准途径或可能的替代方法带来的复杂性或不确定性。”

另外，FDA 在指南草案脚注 8 中还提到，“FDA已收到、回复和批准了某些不符合GDUFA II承诺函和本指南中复杂产品定义ANDA前会议请求。……不符合本指南范畴的产品会议请求是否被批准将基于工作量和可用员工数以及对ANDA审评程序的预期价值。”

在准备会议请求时，请确保记下时间表，并据此提前计划。预先完成正确的步骤才可获得最佳结果。提供适当的背景信息和数据是会议请求和会议包的关键，对于 ANDA 会议，会议请求和会议包需要同时提交。FDA 会根据你的提交生成数据以证明会议请求的合理性。FDA 建议申请人每年每个产品不得提交多次会议请求，因此请确保明智使用。

ANDA 前会议类型包括 ANDA 前产品开发会议（Pre-ANDA Product development meeting）和申报前会议（Pre-Submission meeting）。OGD 研究与标准办公室监管事务副主管 Kris Andre 在仿制药论坛上就 ANDA 前会议给出了流程概要。（见下图）

开发会议：开发会议的共同主题是复杂产品的表征策略以及生物等效性考虑因素，例如替代方法或研究设计评估。是一个在表征、QbD、放大、设计控制等方面审查你的开发策略的绝好机会，没有理由不利用并发挥其最大作用。召开开发会议的一个额外好处是你将有资格参加中期审评电话会议。这

申报前会议：申报前会议为申办人和 FDA 提供了讨论 ANDA 格式和整体内容的平台。尽管申报前会议不能一窥 FDA 对申请审评的态度，但可以提供有用的信息，包括申请人所提供的数据是否需要澄清，是否以正确的格式或在正确的位置提交了信息，是否缺少关键内容等。申报前会议的挑战是时间，FDA 预期在 ANDA 提交前约六个月举行该会议，但是，在仿制药领域，如果申报材料已经准备好，可能很难说服管理层等待六个月再提交是值得的。

中期审评会议：中期审评会议不是一项义务，而是一个机会，可以在 ANDA 审评期间就 FDA 已确定的潜在问题与 FDA 进行交流。该会议是在 ANDA 首轮审评周期内授予的，只有召开过开发会议和/或申报前会议的申请人才有资格进行中期审评会议，并且申请人无法主动请求中期审评会议，只能听从 FDA 监管项目经理安排该会议。你可以接受或拒绝这个会议机会，但实在无法想到申请人不愿接受这一令人垂涎的获得详细审评更新机会的原因。

完全回应函后会议：你不会在正式会议指南草案中找到该会议类型，这类会议有专门的指南：《GDUFA 下 ANDA 申请人与 FDA 的完全回应函（CRL）后会议指南草案》（中文翻译）【FDA 发布完全回应函后会议定稿指南 2018/12/08】。这里需要记住的主要概念如下：(1) 时间安排 — 申请人必须在收到 CRL 后的 10 个日历日内提出，并应正式书面请求；(2) 会议旨在要求对 CRL 中提到的缺陷进行澄清，而不是对你的回复的初步审查。但话虽如此，我们已经看到一些提出澄清要求的创新方法，从而从 FDA 的回复中可以了解你的答复策略是否正确。

因此，有了与 FDA 交流的多种选择和许多机会，实在没有理由或借口只是坐在那里怀疑你的开发团队所提议的方案是否会通过 FDA。只需张开嘴去问。但是需要记住的是要早点开始，所有这些会议都需要时间，在激烈竞争的仿制药世界，时间就是生命。

作者：识林-椒
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