首页 > 资讯 > FDA 外部对照试验指南草案解读，仍有问题需要解答

出自识林

2023-04-25

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）、生物制品审评与研究中心（CBER）和肿瘤卓越中心（OCE）在今年 2 月份联合发布了一份题为“药品和生物制品外部对照试验设计和实施的考虑因素”的指南草案，为那些考虑使用外部对照临床试验来提供药品安全性和有效性证据的申办人提供建议。

指南草案中将“外部对照试验”描述为“将根据方案接受待测产品治疗的参与者的结果与试验之外未接受相同治疗的一组人员的结果进行比较”的研究。”外部对照组可以是“历史对照”（来自较早的时间段）或“并行对照”（来自同一时间段但在另一环境中）。由于外部对照可能涉及真实世界数据（RWD）的使用，因此指南草案指出，发布该指南是为了部分满足《21 世纪医药法案》关于在监管决策中使用真实世界证据（RWE）的要求。指南草案侧重于使用来自其它临床试验或 RWD 来源的患者水平数据。但，需要注意的是，指南草案指出不涉及其它类型的外部对照，例如使用汇总级估计而不是患者级数据，也没有讨论使用外部对照数据来补充传统随机对照试验中的对照组的情况。

指南草案指出，外部对照组可能适用于自然病程明确且已知疾病在没有干预或可用疗法的情况下不会改善的环境。“例如，客观缓解率通常被用作肿瘤学中的单臂试验终点，因为人们已经认识到，如果没有干预，肿瘤很少会缩小。”但，指南草案也警告指出，在许多情况下，“通过外部对照可靠地证明目标药物有效性的可能性很低，不管疾病的流行程度如何，申办人应选择更合适的设计。”同样，指南草案警告指出，如果预期的疗效程度适中，则由于对偏倚和其它限制的影响的考虑，外部对照试验可能不合适。指南草案也不建议对外部对照试验使用非劣效方法。

正如指南草案中强调的那样，外部对照试验的一个显著特征是没有随机化。由此带来的挑战是可能影响测量结果的混杂因素，例如某些基线特征（例如，人口统计学和相关因素、疾病特征、预后或预测性生物标记物、合并症和接受的治疗）、随访开始、收集的临床观察结果可能无法跨足捕获或类似地测量。此外，对于历史对照，应评估诊断标准或获取数据的方法等因素随时间的变化。目标是在治疗组和外部对照组中选择相似的患者。指南草案建议申办人确认可以在用于外部对照试验的数据源中评估公认的重要预后特征，以使人群尽可能具有可比性。使用外部对照的其它挑战包括担心组与组之间潜在的重要治疗不平衡会导致未记录或说明的偏差。这种不平衡可能涉及依从性、剂量、开始时间、索引日期的处理、治疗持续时间、接受额外治疗以及医疗保健服务的因素。

指南草案建议，在可能的情况下，结局应由对治疗状态不知情的个人进行评估，这可能需要重新判断外部对照数据。由于在常规护理中缺乏相关数据的收集或用于识别某些事件的策略存在差异，通常用于临床试验的定义明确、可靠且有意义的结局可能无法在 RWD 中获得。当事件是客观的并且需要立即就医（例如中风）时，感兴趣的结果更有可能记录在临床记录中。指南草案建议申办人还应评估结局评价时间的一致性，这可能会受到患者在临床试验环境之外的临床状态的影响。与结局选择相关的其它挑战包括并发事件的差异捕获，以及可能缺乏有关临床结局评价的标准化和培训。

根据指南草案，关于研究设计和统计分析计划 (“SAP”) 的决策应以对任何外部对照数据不知情的方式做出，但有关关键变量可用性或缺失数据等事项的计划可行性分析除外。分析方法应识别和管理混杂和偏差的来源，包括考虑基线因素和混杂变量差异的策略，以及缺失和错误分类的数据。申办人还应提出额外的分析，以评估重要协变量的试验组之间的可比性。

指南草案指出，申办人应在开发早期就外部对照试验是否合理咨询审评部门，并应在患者入组开始前将其 SAP 与方案一起提交。应在方案中预先规定具体设计元素（如数据来源、基线资格标准、终点和最小化缺失数据和偏倚来源的方法）。

指南草案还规定，申办人必须在其上市申请中包括双组的相关患者水平数据。如果申办人不拥有用于外部控制组的数据，则他们应与数据所有者签订协议，以确保可以向 FDA 提供患者水平的数据。

未解决的问题

指南草案扩展了 2001 ICH E10“临床试验中对照组的选择和相关问题”，并相当详尽地描述了寻求使用外部对照试验，特别是使用 RWD 的申办人所面临的局限性和挑战。由于决定最终是针对特定案例的，因此指南草案没有提供许多此类方法可行和可接受性的场景示例。这可能会让用于治疗罕见和严重疾病的药物的申办人感到沮丧。如果指南草案被解释为意味着适用性仅限于在具有充分理解的自然病程且预期效应量很大的疾病中进行优效性试验，那么这将无法解决许多罕见病药物申办人面临的现实，并可能降低对重要药物的研发热度。指南草案也不完全符合 ICH E10，E10 并不完全排除在非劣效性试验中使用外部对照（“外部对照研究可以是优效性研究......或非劣效性研究。”）。

此外，指南草案指出：“根据FDA法规的要求，申办人必须在其上市申请中包括治疗组和外部对照组的相关患者水平数据（即外部对照试验中每个参与者和患者的数据）” FDA 引用的防止其在 NDA 中考虑汇总级估计的法规是 21 C.F.R. § 314.50(f)，在相关部分规定：

NDA 需要包含来自每项充分且对照良好的研究的数据列表……表格必须包括每项研究中每个患者的数据，除非申请人可以删除FDA事先同意的那些与药物安全性或有效性审评无关的表格。根据要求，FDA 将在“NDA 前”会议上与申请人讨论那些可能适合此类删除的表格。

由于指南草案明确说明不适用于外部对照组中汇总水平估计的使用，因此，尚不清楚寻求利用汇总水平信息的 NDA 申办人如何在遵守该条法规的情况下最好地利用此类信息。

汇总水平的信息应该能够服务于监管目的，在某些情况下确实如此。这在罕见疾病领域尤为重要，因为患者水平的数据通常很难找到。汇总水平的估计是特定疾病或病症的唯一可用数据，例如研究人员根据一个（或几个）学术中心的信息发布的数据，这种情况并不少见。不幸的是，在该指南草案中这些数据将被完全忽略。FDA 在忠实于其监管限制的同时，应该承认此类数据的价值。例如，汇总水平数据对于将观察到的安慰剂对照或主动控制组应答置于“真实世界”的视角非常有帮助。指南草案不应完全拒绝汇总水平的信息，而应至少承认汇总水平的信息可用于其它监管目的。

作者：识林-蓝杉

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