|
首页
>
资讯
>
FDA 定稿治疗性蛋白生物类似药比对分析与质量评估指南
出自识林
FDA 定稿治疗性蛋白生物类似药比对分析与质量评估指南
2025-09-26
9月8日，FDA定稿指南《治疗性蛋白生物类似药的研发：比对分析评估和其他质量相关考量》，主要适用重组治疗性蛋白产品（包括预防用单克隆抗体），其科学原则也可适用于其他蛋白类生物类似药的开发。之前的现行指南早在2015年4月发布，修订版曾于2019年5月征求意见。
指南升版的主因是近年来分析科学的显著进步
FDA注意到，近年来分析科学的发展显著提升了对蛋白质药物理化特性和生物活性的表征能力。这些技术进步使得生物类似药与参照药品之间的比较分析更为全面，能够识别产品相关物质、工艺相关杂质及细微结构差异。然而，现有分析方法仍存在局限，无法完全捕捉所有结构与功能差异，申请人需明确方法适用范围并评估残留不确定性。
根据公共卫生服务法案（PHS法案）351(k)要求，生物类似药申请需提交CMC数据，证明其与参照药品高度相似。比较分析数据应涵盖理化特性、生物活性、高级结构、翻译后修饰、杂质谱及稳定性等多方面。申请人需采用先进分析技术（如正交方法），并对多批次参照药品和拟申报产品进行统计比较，以评估批次间变异及质量属性的一致性。
蛋白质药物的异质性可能源自翻译后修饰、工艺相关变化或储存条件，这些变异可能影响产品安全性、纯度或效价。高级结构（如三级和四级结构）的差异需通过功能试验进一步评估其临床相关性。分析结果应作为后续非临床和临床研究设计的基础，支持选择性或靶向性研究策略。
FDA建议申请人在开发早期（如pre-IND阶段）即提交比较分析数据，以便与监管机构讨论后续研究要求。所有发现的结构或功能差异均需科学评估其潜在临床影响。最终，生物相似性的证明需基于分析、毒理和临床研究的整体证据。
关注标准物质，并新增“比对分析评估”章节
与2019年5月发布的征求意见稿相比，最终指南对多项内容进行了修订。
其中，在对比分析评价考虑因素中，靶结合被合并至功能活性部分；同时，“参考标准（Reference Standards）”被修订为“标准物质（Reference Materials）”，并单独列出且详细说明。
指南要求内部标准物质需经验证方可应用于工艺与产品质量控制，通常来源于早期开发或临床批次。申办方应建立代表临床批次的主要和工作标准物质，所有开发过程中使用的标准物质均须经适当验证。验证应考虑结果性质及质量属性等关键因素，并为报告方法设定可接受标准（如效价置信区间）。除非有充分科学依据且与FDA沟通，否则校正因子应避免使用。标准物质若鉴定或桥接不充分，可能影响比对分析结果的可靠性。
另外，与2015年指南相比，新版指南增加“对比性分析评价”章节，用一半篇幅详述生物类似药与参照药品间进行全面比对研究的建议。
FDA建议申办方采用至少10批覆盖不同有效期的参照药品及6–10批在研产品（可以是多种批次类型，但需代表拟商业化的工艺），系统分析其质量属性的批次间变异，且涵盖非临床与临床研究中使用的批次。
申办方应采用分阶段方法制定对比性分析评价计划，并依据风险对质量属性进行排序。高、中风险属性推荐使用质量范围法等定量方法；低风险或无法定量测量的质量属性可采用原始数据/图形对比。计划中需明确风险分级、分析方法及数据评估策略。若个别结果未达标准，应基于整体证据提供合理解释，必要时通过工艺调整消除差异。
识林-梓
识林®版权所有，未经许可不得转载
适用岗位： - 研发（R&D）：必读。需根据指南进行产品比对分析评估，确保产品与参考产品的相似性。
- 质量控制（QC）：必读。负责执行和解释比对分析，监控产品质量。
- 注册（Reg）：必读。需了解指南要求，准备和提交生物类似药的注册文件。
- 临床（Clin）：必读。在设计临床试验时需考虑指南中的比对分析结果。
工作建议： - 研发（R&D）：开发与参考产品比对的分析方法，确保研发过程符合FDA指南。
- 质量控制（QC）：建立和验证分析程序，对比对分析结果进行质量控制。
- 注册（Reg）：准备注册文件时，确保包含所有必要的比对分析数据和结论。
- 临床（Clin）：在临床试验设计中考虑比对分析的结果，以支持生物相似性。
适用范围：
本文适用于治疗性蛋白生物类似药的研发和注册，特别针对美国市场，适用于大型药企、Biotech公司以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点： - 比对分析评估：强调了对比对分析评估的重要性，要求展示生物类似药与参考产品在结构和功能上的相似性。
- 质量属性考虑：明确了在比对分析中需考虑表达系统、制造过程、物理化学属性等多个因素。
- 风险评估：鼓励使用风险评估工具来评估和排序参考产品质量属性对产品性能的潜在影响。
- 数据和方法学：要求使用定量和定性数据分析方法来支持生物类似药与参考产品的相似性。
- 稳定性研究：强调了对生物类似药和参考产品稳定性研究的重要性，以支持产品货架期的确定。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 研发（R&D）：应深入理解指南中关于蛋白产品生物相似性评估的科学和技术分析，以指导产品开发和设计对比分析研究。
- 质量控制（QC）：需掌握指南中关于蛋白产品特性分析的方法，以确保产品质量符合规定标准。
- 注册（Reg）：必须熟悉指南内容，以便在提交351(k)申请时，能够准确展示产品与参考产品的生物相似性。
- 临床（Clin）：应了解指南中关于生物相似性临床研究的要求，以确保临床试验设计符合监管要求。
工作建议： - 研发（R&D）：在产品开发过程中，应密切关注蛋白产品与参考产品的结构和功能差异，并设计相应的研究来评估这些差异对临床性能的影响。
- 质量控制（QC）：在质量检测中，应采用多种分析技术来全面评估产品的质量属性，并与参考产品进行比较。
- 注册（Reg）：在准备351(k)申请时，应确保包含足够的数据来证明产品的生物相似性，包括分析研究、毒性评估和临床研究结果。
- 临床（Clin）：在设计临床试验时，应考虑到产品与参考产品之间的差异，并评估这些差异对患者安全性和疗效的潜在影响。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的重组治疗蛋白产品（包括预防用途的单克隆抗体）的生物相似性评估，适用于生物技术公司（Biotech）和大型药企（Large Pharma）等企业类别，特别针对创新生物制品或生物类似药（Biosimilars）。 文件要点总结：
FDA的指南强调了治疗蛋白生物相似性产品开发中的比较分析评估和其他质量相关考虑。指南提供了设计和评估比较分析研究的建议，以支持拟议治疗蛋白产品与已上市参考产品的生物相似性证明。强调了对参考产品的全面表征，包括其结构、功能和质量属性，以及这些属性对临床性能的潜在影响。指南还讨论了风险评估工具的开发，用于评估和排名参考产品质量属性对产品作用机制和功能的影响。此外，指南提出了数据分析的考虑因素，包括质量范围（QR）方法和原始数据/图形比较方法，以及如何基于参考产品数据设定可接受标准。指南鼓励早期与FDA互动，讨论具体的CMC问题，并在产品开发过程中提交全面的比较分析数据。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
