首页 > 资讯 > FDA 对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物开发问题的解答

出自识林

2021-02-16

在最近美国 FDA 举行的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新药开发网络研讨会上，与会者提出了众多问题，显示了这一药物研发领域的热度。申办人们关心的问题涵盖从生物标志物的使用到试验时长。

在 1 月 29 日的研讨会上，FDA 药品审评与研究中心（CDER）免疫与炎症办公室肝病与营养学处医学审评员 Toru Matsubayashi 介绍了 NASH 药物研发固有的一些独特挑战。他表示，肝脏中慢性炎症变化的疾病进展可能非常缓慢，需要数年甚至数十年，因此，患者终身接受 NASH 治疗的获益程度必须与药物的安全性相平衡。“另一个问题是，NASH 患者也易患其它疾病，研究用药物不应使合并症（例如，心血管疾病、高脂血症、代谢综合征和糖尿病）恶化”或引起肝损伤。

目前没有用于 NASH 的获批治疗药。当前，在 NASH 治疗药的临床试验中，肝脏组织学被认为是替代终点。然而，Matsubayashi 表示，FDA 强烈建议开展临床结局试验来支持上市申请。“目前，肝硬化的组织学改变与临床结局之间的关系尚未得到表征。而且，逆转肝硬化可能不可行。由于目前尚无充分证据支持组织学改善作为可合理地预测临床获益以支持加速批准的替代终点，总的来说，FDA 希望在传统批准路径下评估用于治疗代偿性 NASH 肝硬化的药物。”

NASH 是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种，是一种几乎很少饮酒和不饮酒的人肝脏中会积聚多余脂肪的病症。疾病会进展为肝炎，并可能导致纤维化，肝脏瘢痕形成。纤维化可发展为肝硬化，肝硬化为硬瘢痕组织替代健康的肝组织。Matsubayashi 表示，据估计，在 25% 的患者中，NASH 将进展为肝硬化，这表明，由 NALFD 引起的肝硬化在美国的患病率为 1.5 至 2%。

去年是 NASH 药物开发失意的一年。Intercept 公司本有望获得肝病治疗药 FXR 激动剂奥贝胆酸（OCA）的首个批准，但在去年 6 月收到了 FDA 的完全回应函。公司对该药寻求基于组织学替代终点的加速批准。FDA 要求进一步澄清该药在 NASH 晚期纤维化患者和最高风险患者中的肝脏安全性。FDA 还要求从数字病理工具获得的更多疗效数据，这些数据可以量化 NASH 患者的纤维化和其它组织病理数据。Intercept 计划在 2021 年底之前重新提交新药申请。

而在 2020 年 5 月，Genfit SA 公司的 PPAR-α/δ 激动剂 elafibranor 未能通过一项关键的 III 期试验。大量其它药物正在开发中，包括有望在今年得出 IIb 期活检结果的百时美施贵宝公司的 pegbelfermin，Akero 公司的 efruxifermin（AKR-001）正处于一项适应性 IIb/III 期临床试验中，以及 89bio 公司的可注射 FGF21 类似物 BIO89-100 正处于 II 期临床。

FDA 已经发布了两篇指南草案来帮助申办人：2018 年 12 月发布的《非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化：开发治疗性药物》；以及 2019 年 6 月发布的《代偿性肝硬化非酒精性脂肪性肝炎：开发治疗性药物》。从研讨会的提问情况看，这两篇指南似乎仍存在许多未解决的问题。

免疫与炎症办公室肝病与营养学处处长 Joseph Toerner 表示，提问的一个主题是向 FDA 询问有关该领域的科学内容。“想向学术界和制药行业的听众强调，我们是 FDA 的科学家，我们审评数据。我们有责任审评你们提供给我们的科学数据。而且我们非常乐意审评数据并帮助提供在此开发领域的前进道路。但是，你们有责任将数据提供给我们进行审评，并帮助我们了解在该领域的科学进步，以推动这一领域的发展。”

问：FDA 如何看待门静脉高压测量在 NASH 肝硬化药物开发中的作用？

Anania：我们已经从我们最初关于肝硬化和 NASH 的指南中采纳了很多意见，我们正在修订该指南，指南将在 2021 年中期发布。你可能正在考虑的某些量度已经被使用，并且可在概念验证中用于早期药物开发。我认为我们仍在就是否可以用肝门静脉压力等级来评价疗效和上市进行辩论。我认为，在出于上市销售目的的临床试验中设置代偿性肝硬化患者时，我们仍然希望着眼于临床终点。原因在于，我们已经进行了大量研究、辩论和文献检索，我们认为现在使用肝静脉压测量并不能真正为我们提供想要的粒度信息，这些信息将使我们有信心将其用作关键指标，以衡量在肝硬化患者中门静脉高压降低的病程疗效。

问：企业是否必须有概念验证（POC）的 II 期独立试验才能进入 IIb 期，或者可以将其组合到无缝自适应设计中，从而最终进入 III 期和长期解决研究？

Toerner：这是一个有趣的药物开发问题，这个问题确实反映出申办人可以以多块的速度进行临床开发。我们认为，II 期计划中，应该对剂量进行非常明确的确定以进入 IIb 或 III 期开发的后期阶段，并且在开始更大的后期药物开发计划之前应收集初步安全性数据。……我认为一种最佳方法是在 IIa 期计划中评估剂量发现、疗效证据和初步安全性证据，以选择在 IIb 期计划中的剂量。

问：在《肝病学》杂志最近发表的论文中，FDA 作者表示组织学评价的试验持续时间为两年或更长时间。与指南中建议的 12 到 18 个月的持续时间相比，该持续时间应如何考虑？

Matsubayashi：这是一个很好的问题。我理解某些药物可以在较短的时间内显示出疗效。因此，我理解很多候选药物希望在较短的时间内实现目标。我知道在我们的指南中，我们建议 12 到 18 个月的持续时间，而在最近的论文中中建议使用更长的时间。原因是，我们逐渐认识到，对于像 NASH 这样的常见疾病的安全性评价，我们真的很想收集信息以确保这种药物开发的安全性。这就是为什么我们倾向于建议更长的时间。这也就是最近的论文提出了更长的期限的原因。但是，这又是我们经常在 II 期结束时甚至是在 II 期之前讨论的问题。因此，我们非常鼓励申办人提前与 FDA 讨论。

问：在某些情况下，例如，ALT（丙氨酸氨基转移酶）和 AST（天冬氨酸氨基转移酶）以外的肝脏生物标志物的开发和验证已有进展。FDA 是否可对在临床前和临床研究中包含其它生物标志物发表评论？

Anania：谢谢你的提问。这是非常重要的问题。我们强烈鼓励大家在进行临床前和临床试验时使用这些生物标志物。无论你是研究肝硬化还是 NASH 纤维化，我们都鼓励你在所有概念验证研究中使用这些方法。无论哪种适应症，都不需要进行组织学分析或概念验证。至于纤维化 NASH 的后期研发，作为 III 期上市试验的次要终点和探索性终点，企业当然可以使用这些生物标志物。

我们使用组织学作为可能预测临床获益的替代终点的方法是基于文献中发表的数据，并且在大约六年前的一次研讨会上进行了讨论。因此，在使用除转氨酶以外的其它生物标志物作为主要疗效终点的基础上，我们仍然需要有方法可以基于科学和其它数据。如果我们拥有可比的这些数据来证明我们可以使用这些终点来证明生存率的提高和/或患者发病率的降低，那就太好了。而现在我们没有这些数据。这是非常重要的一点，我们对此提出了很多要求，我认为这非常重要。目前，我们不能将这些生物标志物作为上市申请的主要疗效终点。

Toerner：我们理解有关肝活检的顾虑，我们理解企业希望拥有一个无创替代终点，可以在加速批准下用作终点，并且了解通常会有正在进行的上市后试验来确认临床获益。

我们还看到了其它几个问题，这些问题与开发使用组织病理学终点的非侵入性生物标志物的使用有关。这是有趣的概念，我们当然愿意根据这种情况来审评开发计划，尤其是在 COVID-19 大流行期间，让患者接受不属于临床实践但属于临床试验一部分的侵入性程序变得更具挑战性。

我们当然愿意接受在 II 期开发早期有其它方法来确定潜在影响并确定这种影响的差异，这些方法可以帮助申办人进入后期开发过程。就其预测和合理地预测临床获益的潜力而言，组织病理学似乎有可靠的数据作为替代终点。

问：是否存在寻求 NAFLD 或 NASH 高风险患者体重减轻的适应症的路径？

Matsubayashi：体重减轻适应症有些难办。通常，这不是肝病部门处理的终点类型。

问：关于高脂血症、糖尿病、肥胖症和心血管疾病的相关结局和终点的几个问题。

Anania：FDA 内部我们正在与其他审评部门的同事进行许多讨论。在平台上进行篮子试验时，肯定会遇到的问题之一是肝活检。因为我们肯定无法让针对纤维化 NASH 开展的研究达到心血管或糖尿病结局（尤其是心血管结局）的终点。再次强调活检，希望与我们合作的其他学科的同事帮助解决了今天我们收到的许多问题，但是我们目前无法帮助他们在 III 期试验中解决活检的问题，活检带来的问题总所周知：费用，由于活检而可能导致的参与障碍等等。对于我们的同事来说，活检问题也是潜在的困难障碍，无法在更大的研究中利用这些患者来研究心血管疾病的预后。

问：在不使纤维化恶化的情况下希望对 NASH 治疗看到什么样的效果，以及随着 NASH 终点恶化而纤维化得到改善是否被认为该治疗在临床上有意义？

Toerner：好问题。目前尚无可用于该适应症的治疗方法，因此，与安慰剂相比，任何获益都被认为是值得评价药效和安全性的药物。因此，我们总是在获益与对风险的了解之间取得平衡。相比于安慰剂显示出非常大治疗效果的研究药物，我们可能愿意容忍在人群中发生安全性时间的更高风险。相比之下，对安慰剂显示出不大治疗效果的药物，为适当地平衡风险-获益，不应该出现任何重大安全性问题，因此药物必须非常非常安全。因此，我想关于疗效大小的问题的答案是，取决于药品的批准前安全性数据库等方面的数据。

问：从 FDA 的观点看，是否可点评一下使用一项研究以及两项单独的研究用于加速批准和 IV 期获益确证性研究的优缺点？

Toerner：我认为，如果药品在加速批准下获批，这将是个问题。如果在同一试验中继续进行，随机安慰剂与研究用药品（之后获批），那么对于医务人员、患者、机构审查委员会而言是非常困难的情况。继续用药是否可被接受？我们认为，在理想情况下，如果研究在上市后继续开展，患者将留在随机治疗组中，从而可以确定上市后临床获益。我们当然愿意考虑一项研究，但是我们认为两项研究更有优势。

作者：识林-蓝杉
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