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视为许可产品从 NDA 到 BLA 过渡的监管变化
出自识林
视为许可产品从 NDA 到 BLA 过渡的监管变化
2020-02-11
根据美国《 2009年生物制剂价格竞争与创新法案》（BPCIA），在美国被批准为新药申请（NDA）的生物产品要过渡到生物制品许可申请（BLA）批准，截止日期即将到来。 自2020年3月23日起，根据《联邦食品，药品和化妆品法》（FDCA）第505条授权的，针对胰岛素，人类生长激素和其它蛋白质的NDA，将被视为“生物制品许可”，并根据《公共卫生服务法》（PHSA）受到美国FDA的监管。
迄今为止，围绕这一过渡的讨论多集中在以下问题上：
- 根据505要求开发为NDA的生物产品，哪种批准途径最可行
- 作为NDA批准的生物产品的营销专营权的损失
- BPCIA下胰岛素产品的生物类似性和可互换性要求
除此以外，过渡生物产品方面还有其他监管方面的考虑，不过缺乏紧迫性，但对于即将成为“新”BLA持有人的“老”NDA持有人应引起极大关注。
尽管FDA对NDA和BLA产品的监管要求在很大程度上是一致的，但在批准后报告，批准后CMC变更以及产品标签等方面仍存在明显差异。与过渡生物产品相关的联邦法规21 CFR主要有：600.14（生物产品偏差报告）；600.81（发运报告）；601.5（撤销许可）；601.6（吊销许可）；601.9（重新发放）；601.22（产品供应短缺）；610.13（纯度）；610.12（无菌）；610.15（组成物料）；610.30（支原体检测）。
在引用的法规中，与撤销、吊销或重新发放生物制品许可有关的法规对过渡产品的影响最小。下文将详细介绍过渡生物制品申请人最需要了解的监管差异。
报告要求
产品发运报告
与NDA产品的要求（21 CFR 314.81）相比，21 CFR 600.81要求生物产品作为BLA，产品发运报告必须提交更为详细的信息。NDA的产品发运报告包括国家药品代码、每个规格发运的剂量单位总数和国内和国外发运的数量。BLA产品的发运报告还必须包括散装批号和发运产品批号、产品有效期、批放行日期，以及所有发运的退回批信息。
此外，NDA的产品发运报告包含在该产品的年度报告中，而BLA产品的发运报告必须每6个月提交一次（可以通过豁免，允许每年提交）。
生物产品偏差报告
如果发现发运的产品中可能出现错标或掺假，通常要求作为NDA的持有人向其当地的FDA地区办公室提交现场警报报告（FAR）。对于受PHSA监管的生物产品要求基本相同，需要向FDA报告。但是，对于BLA产品，提交这些警报的内容、时间、方式和地点是不同的。
对于这些产品，必要的文件是《生物产品偏差报告》（BPDR）。在收到21 CFR 600.14(b)中定义的报告事件信息后，必须尽快且不迟于45天提交BPDR。持有人必须使用3486表格将报告提交给FDA药品评价和研究中心的合规风险管理和监测办公室，而不是当地FDA地区办公室。
对CMC提交的影响
批准后的CMC补充
尽管NDA和BLA向FDA提交的生产变更类型相似（参见 21 CFR 314.70 与 21 CFR 601.12），但是支持变更而需要提交的信息类型却大不相同。例如，对于BLA产品进行实质性生产变更，通常需要分析可比性数据（这些数据来自预变更工艺生产的多批产品，以及通过修改后工艺以商业规模生产的多批次产品）。可比性评估应包括在标签中储存条件以及加速/压力储存条件下的稳定性研究。此外，BLA持有人需要在补充申请中包含相关工艺验证数据（在商业化规模下），以支持变更的工艺。
一般检测要求
过渡产品的监管在由NDA转变为BLA时，特定的检测新要求将生效。在21 CFR 610.12中，对BLA产品的无菌检测进行了详细的说明。如果持有人想使用其他方法证明无菌，必须证明这些方法可以等效保证产品是无菌的（参阅21 CFR 610.9）。
此外，根据 21 CFR 610.13，必须使用法规中规定的兔热源检测对每批注射剂生物产品进行热源检测。与无菌检测一样，如果企业向使用替代方法检测热源或内毒素，则必须证明该替代方法可与规定的动物程序提供同等的安全保证。
对于NDA产品向BLA过渡的申请人来说，另一项与安全性相关的程序是支原体检测。描述检测支原体污染的法规是21 CFR 610.30，其中指其（法规）用于活病毒疫苗产品。但是，所有通过细胞培养工艺生产的蛋白质产品通常都需要进行此检测，因为他们容易受到支原体污染。
产品标签
与FDCA监管的产品相比，PHSA监管的生物制品的标签存在明显的差异。根据生物制品的监管要求（21 CFR 610.60、610.61、610.62、610.63、610.64），BLA产品的容器标签和包装标签必须包含特定的信息项，而NDA产品的标签中不包含这些内容。
这些项包括但不限于以下内容：生产商的地址；许可证号；新生物制品首次批准的年份；多剂量容器的建议个人剂量；以及用于产品生产的微生物鉴定。BLA持有人不需要遵守21 CFR 201.1中描述的NDA标签要求，包括NDA产品生产商、包装商和经销商的说明。这些不适用于受PHSA监管的生物产品（参阅 201.1(m)）。
尽管FDA计划在2025年3月23日之前不对从NDA转变为BLA的产品强制执行新的标签要求，但FDA仍建议被“视为许可”的产品进行所有拟定的标签变更。在2022年3月23日之前，以单一补充申请的形式提交（标签变更）。
过渡
FDA对BPCIA的“视为许可”的解释中列出了时间表（表格1）。从NDA到BLA的过渡应该是相对无缝的，持有人没有任何紧迫的截止日期。但是，2020年3月23日之后，所有BLA持有人需要牢记新监管的时间表，例如提交发运报告和生物制品偏差报告。
表格 1 过渡条款相关的关键日期/时间
从NDA到BLA的生物制品监管变化，不会因专营期的丧失或审批途径的改变，而对生产商的财务或运营模式造成根本性挑战。同样，企业希望确保在转变后，不会因为无法识别和/或采取行动而带来紧迫的问题。
作者：识林-木兰
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料
[1] Keith Webber. Planning For Regulatory Variation In NDA To BLA Transitions.
必读岗位： - RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。
- R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。
- QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。
- Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。
适用范围：
本文适用于生物制品（Biologics），包括创新药和生物类似药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。
- 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。
- 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。
- 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。
- 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读法规指南 适用岗位： - QA（质量保证部门）
- 注册部门
- 市场准入部门
- 研发部门
- 临床研究部门
工作建议： - QA：确保所有产品标签符合21 CFR 201的规定，监控标签的变更和审核流程。
- 注册部门：在提交药品注册资料时，包括标签设计，确保其符合FDA的标签要求。
- 市场准入部门：在市场推广材料中使用标签信息时，确保信息的准确性和合规性。
- 研发部门：在药品开发阶段考虑标签要求，以确保最终产品的标签合规。
- 临床研究部门：确保临床试验中的药品标签正确反映了试验要求。
适用范围：
本文适用于在美国市场的所有处方药和非处方药（OTC）药品，包括化学药品、生物制品、疫苗等。适用于所有在美国进行药品研发、生产、注册和销售的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结： - 标签信息要求：强调了药品标签上必须包含的信息，如活性成分、使用说明、警告、剂量形式和强度等。
- 净含量声明：规定了药品标签上净含量的表达方式，包括重量、度量或计数，并要求准确反映包装内药品或设备的数量。
- 警告和注意事项：要求药品标签上必须有清晰的警告和使用上的注意事项，以确保患者安全使用。
- 特殊人群用药：对孕妇、哺乳期妇女、儿科和老年用药进行了特别规定，要求标签上提供相应的用药信息和警告。
- 药品相互作用：要求标签上必须包含可能的药品相互作用信息，以帮助医疗专业人员和患者了解潜在的风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读法规指南 适用岗位： - 本文件为药物注册部门（注册）必读，因其涉及新药上市申请的详细要求。
- 质量保证部门（QA）需了解，因其包含药品生产和质量控制的标准。
- 研发部门（研发）应参考，因其可能涉及到新药开发的早期阶段。
工作建议： - 注册部门需确保新药申请符合FDA的所有技术要求和格式。
- QA应监控新药开发过程中的合规性，确保数据的完整性和准确性。
- 研发部门应在早期阶段考虑法规要求，以指导药物设计和开发。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于美国市场，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 新药申请要求：“应当”包括所有调查研究和与药品相关的信息，以支持药品的安全性和有效性评估。
- 专利信息提交：新药申请“必须”包含有关专利的信息，包括专利认证和声明。
- 临床试验要求：强调了“明确”的临床试验标准，确保试验的充分性和控制性。
- 上市后监测：要求企业进行“规定”的上市后药品安全报告和记录。
- 加速审批程序：对于严重或危及生命的疾病，FDA“鼓励”基于替代终点或临床终点的加速审批。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南- CBER/CDER监管人员：负责监管生物制品的机构人员应熟悉所有提交要求和邮寄地址。
- 生产人员：需了解物理设施、设备、动物护理等标准。
- 质量保证（QA）：必须掌握记录保持、产品偏差报告和温度控制等要求。
- 研发人员：应了解产品定义及对产品纯度、安全性和效力的监管要求。
- 注册人员：需熟悉产品注册过程中的文件提交要求和程序。
文件适用范围本文适用于美国FDA监管的生物制品，包括病毒、疫苗、血清、毒素、抗毒素等，主要针对创新药或仿制药的生物制品。适用企业包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 文件要点总结- 提交要求：明确了生物制品相关文件的提交地址和要求，区分了CBER和CDER的不同要求。
- 人员标准：规定了生产人员必须具备与其分配功能相匹配的能力，并了解制造操作。
- 设施和设备：强调了生产区域的清洁、有序和适宜的通风系统，以及设备的清洁和灭菌要求。
- 记录保持：要求详细记录生产和分销的每一步，并至少在产品过期后保留5年或更长时间。
- 产品偏差报告：规定了制造商在发现可能影响产品安全性、纯度或效力的偏差时的报告责任和时限。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - CBER（生物制品审评和研究中心）：必读。
- CDER（药品审评和研究中心）：必读。
- RA（注册事务）：必读。
- QA（质量保证）：必读。
- 研发：必读。
- 生产：必读。
工作建议： - CBER/CDER：监控法规变化，确保审评流程和决策符合最新要求。
- RA：熟悉申请程序和文件要求，准备和提交生物制品许可申请。
- QA：确保产品质量符合规定标准，包括GMP要求。
- 研发：在产品开发阶段考虑法规要求，进行必要的非临床和临床研究。
- 生产：遵循cGMP，确保生产过程和产品质量。
适用范围：
本文适用于生物制品，包括创新生物制品和仿制生物制品，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可申请：明确了生物制品许可申请的提交流程和所需数据，包括非临床和临床研究数据。
- 许可的批准与拒绝：规定了生物制品许可的批准条件和拒绝许可的情况。
- 许可的撤销和暂停：详述了许可撤销和暂停的条件及程序。
- 听证程序：为许可撤销或暂停提供听证机会。
- 保密信息：规定了生物制品相关数据和信息的保密要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： 工作建议： - QA：应熟悉610法规要求，确保公司产品符合FDA的生物制品标准。
- 注册：在提交产品注册申请时，需参考610法规准备相关文件。
- 生物制品研发：在产品开发阶段，应遵循610法规中关于测试、放行和标签的要求。
- 生物制品生产：在生产过程中，需确保遵守610法规中关于生产、测试和放行的规定。
- 临床：在临床试验中，应确保使用的生物制品符合610法规的要求。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管的生物制品，包括血液制品、疫苗、血清、毒素等。适用于创新药和仿制药的生物制品，不包括化学药、中药等其他类型的药品。发布机构为美国FDA，企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 放行要求：每个批次的许可产品在放行前必须完成符合产品标准的测试，测试结果将决定产品是否满足测试目标。
- 等效方法和工艺：允许修改测试方法或生产工艺，但必须证明修改后的方法或工艺至少与原方法或工艺同样安全、纯净、有效。
- 效力测试：效力测试应为特定设计的体外或体内测试，以充分显示产品效力。
- 无菌测试：生物制品的最终容器材料或其他材料必须进行无菌测试，除非获得FDA的豁免。
- 标签标准：生物制品的容器和包装标签必须包含产品名称、制造商信息、批号、有效期等关键信息。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位：- 必读岗位：注册专员（负责药品注册文件的准备与提交）、研发人员（涉及新药开发与研究）、临床研究协调员（负责临床试验的监管与协调）、QA（确保药品生产过程符合法规要求）、市场准入专员（涉及药品市场策略与准入）。
工作建议：- 注册专员：确保所有新药申请文件符合Sec. 355的要求，特别注意专利信息的提交与更新。
- 研发人员：在新药开发过程中，及时与注册部门沟通，确保研究数据支持药品安全性与有效性。
- 临床研究协调员：监督临床试验过程，确保数据的完整性和合规性，及时报告关键信息。
- QA：在药品生产和质量控制过程中，遵循Sec. 355的规定，确保产品质量。
- 市场准入专员：了解新药的市场准入要求，包括专利挑战和市场独占期等。
适用范围：本文适用于在美国进行注册的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA），企业类别包括Biotech、大型药企和跨国药企。 要点总结：- 新药申请批准的必要性：强调了新药上市前必须获得FDA的有效批准。
- 申请文件内容要求：明确了新药申请需包含的详细内容，如安全性、有效性研究报告，成分列表，制造过程描述等。
- 专利信息与挑战：规定了新药申请中专利信息的提交要求，以及对专利有效性或侵权的认证和通知程序。
- 批准流程与时间限制：详述了FDA审批新药申请的流程，包括审批时间限制和听证机会。
- 药品安全性与有效性的持续监管：强调了即使药品批准后，若发现新的安全性问题或缺乏实质性证据，FDA仍有权撤销批准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 必读岗位：生物制品研发（R&D）、质量管理（QA）、注册（Regulatory Affairs）、药物警戒（PV）。
- 工作建议：
- R&D：确保生物制品的研发过程符合监管要求。
- QA：监控生物制品的质量和合规性。
- Regulatory Affairs：负责生物制品的注册和监管合规性。
- PV：监测和报告生物制品的安全性问题。
文件适用范围：
本文适用于生物制品，包括疫苗，由美国公共卫生服务（Public Health Service）发布，适用于在美国运营的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 生物制品监管：强调了生物制品的监管要求，确保其安全性、有效性和质量。
- 控制传染病法规：规定了控制传染病传播的措施，包括暂停来自特定地区的入境和进口。
- 隔离和检查：提出了隔离和检查措施以防止传染病的传播。
- 违反隔离法的处罚：明确了违反隔离法规的法律后果。
- 疫苗伤害赔偿计划：包括确定资格、赔偿标准和赔偿程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
