首页 > 资讯 > FDA 的审评缺陷“错题集”：对完全回应函的简要分析

出自识林

2024-01-25

2023年11月，FDA 药品质量办公室改组的消息，引发业界对于药品质量的思考，FDA内部对药品审批与质量因素的考量是如此多向和综合的话，FDA对企业的要求也就可想而知了。经与FDA质量办公室相关负责人核实，在综合考量新药审批时，质量审评部门的意见，凭借其越来越强的科学队伍，正在获得越来越多的话语权。

在FDA 发布的2023 年度 FDA 新药审批总结报告中，未能在首轮审评获批的品种有9个（全年CDER共批准55个新药），其中因质量缺陷而收到完全回应函（Complete response letter, CRL）的品种为5个（且不包含临床/有效性缺陷）。

大家都知道收到FDA的CRL，意味着药品申请未获得批准。那么FDA在CRL中传递哪些信息给申请人？如果说临床缺陷因药而异，那么质量方面的问题能否借鉴已知缺陷？如何获得缺陷内容？

完全回应函的来历

在2008年7月10日的联邦公告（Federal Register）正式规定（Final rule）中，规定在NDA和ANDA申请中，使用完全回应函（complete response letter）代替可批准函（approvable letter）和不可批准函（not approvable letter）以向申请人传达本轮审评周期结束且该申请在当前状态下暂未获得批准。CRL将描述具体的缺陷，并且在可能的情况下概述申请人为获得批准应采取的行动。此正式规定于2008年8月11日生效。

在这之前，在评估新药申请时，FDA 可以用三种类型的信函回复申办者：批准信（approval letter）即获得批准。可批准信（approvable letter），通常表明如果申请人提供某些附加信息或进行特定更改（例如标签），该申请可能会在之后获得批准；或不批准信（not approvable letter），表示申请存在缺陷，通常需要提交大量附加数据才能获得批准。

此外，在生物制品申请(biologics license applications, BLAs) 相关法规中也增加了向BLA申请人发送CRL 的相关内容。CRL已经在BLA申请流程中使用，在新法规下的药品申请和生物制品申请流程将保持一致。

也就是说FDA没有拒绝批准了，只会在每一轮审评周期结束时通过CRL告知申请人，该申请在当前状态下还存在哪些缺陷、建议申请人下一步该如何解决这些缺陷。这不就是现成的带答案的“错题集”吗？

如何获得“错题集”？

对于未获批上市的药品，似乎只能通过药企的主动披露，也很少见到披露完整的CRL信息。此外，FDA研究人员的一项研究中，将CDER在2008.08.11-2013.06.27间签发的61封CRL与其引发的新闻稿进行了比较，发现新闻稿与CRL中陈述相匹配的只占14% (93/687)，在32封要求进行新临床试验的CRL中，只有19封（59%）CRL的相关新闻报道了这一建议；在7封CRL中指出接受治疗的患者死亡率较高，但只有1封CRL（14%）的新闻稿披露了这一问题。分析还发现，有11封CRL（18%）没有相关的新闻稿发布，13封CRL（21%）的新闻稿未包含任何与CRL中的陈述相匹配的内容，22封CRL（36%）的新闻稿指出的暂不批准的理由与CRL中的理由无法匹配。可见，自家产品的“要命”的审评缺陷，即使迫不得已不得不提，也要想方设法淡化处理。个中原因，不难想象，也无可厚非。

好在，对于已获批上市的药品，尤其是NDA、BLA等申请，可以在FDA的审评卷宗中找到该药品上市申请过程中收到的CRL，每一轮审评中收到的CRL都集合在一个文件中。

概览“错题集”

我们通过识林药品数据库（截至2023年8月）检索CRL，主要聚焦于近年来批准药物，共收集到332个药品的2451条缺陷项。基于这部分数据，按“药品类型”、“给药途径”、“适应症类别”，初步统计分类结果见下列各表。

表1：按药品类型统计审评缺陷

*ANDA、疫苗、基因疗法、细胞疗法暂未包含在内

表2：按给药途径统计审评缺陷

表3：按适应症类别统计审评缺陷

可以看到，生物类似药得到的缺陷项（或者用国内注册耳熟能详的说法：“被发补”）大幅领先其他类型，不过这与其申报品种较少有关；不同给药途径的“被发补”量相对平均；而血液系统、抗肿瘤和呼吸系统及抗过敏药物占据了“被发补”量的前三。

不过，这些数据仅仅是对部分CRL的比较“宏观”的概览，而且数字的高低也与该类品种的总申报量密切相关。至于其中是否存在有意义的因果关系，体现出何种研发策略与监管倾向，还待进一步探索。

“别人到底错在哪里？我又该如何避免？”

对于药企的研发和注册人员来说，“微观”的信息和结论更有实际价值。例如，某一个药，是如何逐一应对棘手的CRL并最终获得批准上市的？在这个过程中，如何参考并运用法规指南，做了哪些研究提供了哪些数据，花了多长时间？又比如，某一类缺陷，无论是临床终点选择，药学研究的杂质，亦或是批准前检查，有哪些代表性的缺陷值得深究？体现了FDA的何种审评思路和决策偏好？

正如QA们对警告信和483的持续关注，研发注册也迫切需要深入探讨上述问题，进而回答最重要的一个问题，“我的品种该怎么办？”

识林将陆续发布这类CRL案例研究内容，也欢迎大家联系我们，针对具体品种和具体缺陷交流讨论。

作者：识林-樟

识林^®版权所有，未经许可不得转载。