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FDA 药品质量状态报告全文翻译
出自识林
2019-05-15
美国 FDA 于 5 月 13 日发布了一份关于《药品质量状态》 的报告，报告展示了制药行业在向美国提供优质药品能力方面的年度一览。该报告基于可用的 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标进行客观评价。FDA 根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域对生产现场检查 数据进行分类评估。产品数据则来自申报数据和产品质量缺陷报告。FDA 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。
药品质量状态报告
药品审评与研究中心[pdf]
介绍
美国食品药品管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）监测在美国合法销售的受 CDER 监管的药品始终安全有效、不受污染且无缺陷。患者和消费者期望每次用的药都是优质药品。“药品质量状态”报告是制药行业提供优质药品能力的年度一览。5
我们使用基于可用的 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标来衡量这一客观评价（表 1）。6 该信息仅限于在美国销售的药品和在美国从事州际贸易的注册人用药生产商7 （医用气体和配药药品以及外包设施除外）。我们还包括了在互认协议8 下来自外国监管机构现场检查的数据。药品性能数据来自申请申报数据和产品质量缺陷报告，这些报告收集了行业、医疗卫生提供者以及消费者的反馈。
表1. 用于确定美国药品质量状态的关键药品和生产场地数据
为丰富信息量，我们根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域评估了生产现场数据。我们基于过去 10 年执行的 FDA 质量检查分类9 ，使用 1 到 10 等级范围的现场检查评分，作为现场对生产质量管理规范 （CGMP）法规的合规情况的指标。10 CGMP 合规提供了对于药品始终符合预期标准的保障。这一检查评分仅用于比较目的，查找趋势和目标资源。简而言之，更高的检查分数表示更好地遵守 CGMP。
OPQ 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。OPQ 还向 FDA 内部的业务伙伴提供此信息，为他们的业务运行提供信息。我们现在公开提供这些信息，以便我们的外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，我们可以更好地参与制药行业的质量承诺，并且我们能更好地让患者和消费者了解情况。确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品是我们的公共卫生使命。
生产场地统计数据
生产场地统计数据反映了整个行业的生产场地特征的分布和多样性。这里考虑申请类型、生产领域和地理区域。年度统计趋势包括场地数量和类型的重大变化，可以产生有关药品质量状态的重要信息。2018 财年末，我们的场地目录中有 4676 个药品生产场地。11 其中 42% 的生产场地不为美国市场生产申请药品（即，属于“无申请”类别，包括非处方（OTC） 专论、未经批准12 和顺势疗法 产品）。剩余 58% 的场地生产一个或多个申请产品。13 在生产申请产品的场地中，一大部分（46%）同时生产新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）的产品。（图 1）。
2018 财年，药品生产场地最多的五个国家是美国、印度、中国、韩国和德国（图 2）。场地目录中的波动（即，逐年删除或添加场地清单中的大部分）可能表明对 FDA 的注册和登记要求缺乏了解。 这可能表明了在外联和培训方面的机会。FDA 于 2018 财年从位于印度、中国、尤其是韩国的目录中删除了大量场地，因为他们在美国市场上没有产品，也不需要在美国注册。例如，2018 财年从 FDA 清单中删除了韩国的 110 个场地（约占该国场地总数的 50%），表明其对注册和登记要求缺乏了解。
跟踪波动对于检测市场中的潜在变化也很有用。例如，2018 财年包装和贴签场地的注册净增长率为 32.8%（图3），这可能表明某些业务外包的增加，这可能会增加供应链的复杂性。复杂的供应链需要额外监督，以保持对质量的同等控制水平。同样，“无申请”场地的注册净增长 29.7%（图4）.这凸显了这些场地上市后监督的重要性，因为这些产品和场地没有接受上市前审评。
基于 USP 治疗类别的分组场地在向美国市场供应大部分药物的国家中显示出类似的趋势。在美国，拥有最多上市产品14 的三个场地占美国场地所有上市产品（35367）的 9.5%（3346）（图5）。这些场地中的两个是生产顺势治疗产品的。这一观察对于中国和印度是相似的，这两个国家中的拥有最多上市产品的三个场地分别占 11.2%（总产品 5734 个）和 12%（总产品 15245 个）。平均而言，印度每个场地的产品数比中国场地多 2.5 倍，但这并不代表场地的生产量，也不代表活跃状态，仅代表注册为美国市场生产的产品种类繁多。最终，这些数据可以让你深入了解少数场地是如何生产了大量上市产品的。一个场地的上市产品数量是确定监督检查资源优先排序的风险因素之一。
生产场地合规
药品质量状态的关键指标之一是药品生产现场的药品质量检查分类历史。15 监督检查是 FDA 监测对 CGMP 要求符合性以及识别设施的质量问题和不利趋势的基本方法之一，从而 FDA 可以制定风险减轻策略。2018 财年，FDA 检查员开展了 1346 次药品质量检查16 ，覆盖了整个场地目录的 29%。17 这些检查中，大多数是美国境外检查（图 6）。
在考虑生产场地时，使用场地检查分数来寻找趋势。2018 财年所有场地的平均得分为 7.5。目前尚未看到整个行业检查得分的趋势18 ，因为从2017财年（7.7）到 2018 财年得分没有显著变化19 。使用这一得分，我们确实看到了地理区域、申请类型和生产领域之间的一些统计差异。例如，欧盟（7.9）和美国（7.7）的场地得分高于平均水平，而中国（7.0）、印度（7.0）和世界其它地区（7.2）的场地得分低于平均水平。一些领域和地区配对也超出其它领域和地区。例如，欧洲的 ANDA 场地得分（8.2）高于印度的 ANDA 场地（7.0）。这些分数表明对 CGMP20 的平均合规水平处于可接受水平。不过，一些趋势突出了对于某些市场可增加外联、监督和执法机会。
在审查申请类型时，生产申请产品的场地平均检查得分（7.8）统计上高于“无申请”场地（6.6）。将行业和生产领域结合起来看，生产无菌非申请产品的场地是表现最差的场地之一（6.7）。进一步的统计分析表明，无论地理区域如何，“无申请”场地始终并且显著落后。这再次凸显了对于这些场地上市后监督的重要性。
FDA 已经齐心协力减少从未检查过的药品生产场地数量。21 接受初步检查的场地检查得分（6.0）远低于已经接受过两次或更多次例行检查的场地得分（7.6）。这一观察结果可能是由于最近接受初步检查的许多场地是生产非申请产品的较小场地，这些场地可能不太熟悉 CGMP 和美国监管要求。这些场地的合规趋势凸显了对于新参与到生产美国市场产品的公司，确保他们了解监管要求的重要性。
药品质量
提供优质药品意味着生产的每剂药品都安全有效，没有污染和缺陷。为检查药品质量，我们使用 FDA 收到的来自产品质量缺陷报告的行业、医疗保健提供者和消费者的反馈。这些包括消费者投诉、现场警示报告（FAR） 、质量相关 MedWatch 报告和生物技术产品偏差报告（BPDR ）。我们还研究了中心归类的召回和药品短缺。这些分析包括 2016-2018 财年收到的约 34000 份报告，主要集中在申请产品上，因为超过 95% 的报告都是针对申请产品的。此外，FAR 仅适用于 NDA 和 ANDA，而 BPDR 仅适用于生物制品许可申请（BLA） 。在这两种情况下，申请人/许可持有人都必须提交报告。只有 MedWatch 和消费者投诉适用于任何产品。这些报告是由消费者和医疗保健提供者自愿提交给 FDA 的。
在审查治疗类别时，我们看到虽然免疫产品仅占所有申请的 1.4%，但占所有产品质量缺陷报告的 17%（图 7）。这些报告中的大多数是由于对两种产品的质量问题的投诉。值得注意的是，生产免疫产品的场地平均检查得分为 7.7，与所有场地 2018 财年平均值没有显著差异。
缺陷报告率在ANDA 和 NDA 产品之间存在统计差异。在审查 2018 财年至少一种报告中列出的所有申请时，与 ANDA 相比（分别为 3.4 和 1.8），NDA 在质量相关 MedWatch 报告（5.8）和 FARS（4.1）具有统计学上更高的比率。该分析未考虑一个原研药产品是否有仿制药 可用，以及可用的仿制药数量。对于 MedWatch 报告，按 NDA 的过度报告可能是由于按品牌名产品报告的仿制药报告不正确。由于去年发布的指南，预期 FAR 报告的符合性会有所改善。22
召回率在过去五年中基本保持稳定，并且似乎特定于具体事件。最近在血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）中发现的亚硝胺杂质导致了 2018 财年心血管药品的高召回 率。58% 的心血管产品召回与 ARB 亚硝胺杂质有关。所有生产 ARB 场地的总体检查得分为 7.4，与所有场地 2018 财年的平均得分没有显著差异。请注意，这一平均值不包括最近 2019 财年在某些场地进行的检查，这些检查是由亚硝胺杂质的阳性结果引发的。
涉及召回的场地平均检查得分（5.9）显著低于平均值23 ，突出了 CGMP 在确保市场上产品质量方面的重要性。在过去五年中，超过 41% 的召回与历史上不受常规监督检查的的场地有关，例如，再包装。这一观察显示了常规检查的价值以及对生产场地风险和资源分配持续评估的需求。在过去五年中，1002（27%）次召回都属于不在目录中的两个场地：一个有交叉污染 问题的原料药再包装商，以及一个有标签混淆问题的二级再包装商。
药品短缺是消费者和 FDA 的主要关注点。24 患者和消费者需要获得安全、有效、优质的药品。总的来说，由于 FDA、行业和其他利益攸关方的工作，自 2011 年以来，新药短缺的数量有所下降。尽管做了这些努力，我们仍然看到医疗必需品的短缺。2018 财年，目前短缺的所有药品中 64% 是无菌注射剂（图 8），63% 是 ANDA 产品。生产场地的质量问题是导致供应中断的一个因素。鉴于成品制剂非无菌（7.1）和无菌场地（7.2）的检查得分在统计学上低于平均值，可能有机会更好地识别有风险的场地和产品，以潜在地通过主动参与来缓解短缺（参见下述 FDA 参与计划）。
药品申请质量
整体质量状态的另一个重要指标是发送到 FDA 的药品申请质量，这可能反映了企业在其运营中的质量文化。FDA 有拒绝劣质提交的程序。我们审查了 2018 财年收到的申请25 ，以确定活跃状态。按接收状态审查了三年的原始和补充申请。在 ANDA、NDA 和 BLA 之间比较了拒绝立卷（RTF）26 和拒绝接收（RTR）27 率。ANDA 的拒收率（17%）高于 NDA（7%）和 BLA（1%）。请注意，NDA 和 ANDA 立卷程序是不同的，在此分析中没有考虑这一点。2018 财年，NDA 拒收率显著增加（从 2017 财年 1% 开始增加）。同时，自 2016 年相关指南发布以及 FDA 持续推广以来，原始 ANDA 的 RTR/RTF 率普遍下降（图 9）。
另一重要观察是一小批申请人 掌握有大量提交。例如，提交原始申请和补充申请 的申办人有超过 1000 家，但按提交量排名前十的申请人占有所有提交的 20%。通过审查这相同的十个申请人在 2018 财年的提交结果，可进一步了解提交质量（图 10）28 。提交量最高的申请人拥有更高的未批准产品率（即，完全回应结果）。排名前二的申请人的完全回应数超过批准数。这凸显了申请人需要专注于提交质量，而不是数量。
质量承诺中的利益攸关者参与
FDA 使用本报告中的发现探索如何最好地部署 FDA 的资源用于监督、法规和监管期望的培训以及利益攸关者的参与。对我们的生产场地和产品目录的年度评估提供了行业的全景视图。除此处提供的信息之外，FDA 还考虑了许多对药品质量状态至关重要的其它因素。本报告的一个重要影响是确定 FDA 可以进一步参与行业的领域。FDA 拥有一系列积极计划，专门用于收集更多数据，并与制药行业就质量相关主题进行互动。这一系列计划包括：
质量量度场地考察计划30 ，为参与 FDA 质量量度计划开发的 FDA 员工提供体验式学习的机会。质量量度是公司对质量文化承诺的一个要素。该计划为利益攸关者提供了解释与实施和管理强有力的质量量度计划相关的优势和挑战的机会。
新兴技术计划31 ，促进采用药品设计和生产的创新方法。通过该计划，行业代表可以在提交监管申请之前与 FDA 会面讨论潜在的技术和监管问题。企业对于在他们的提交中包含药品设计和生产创新要素的请求越来越多。
新检查方案项目32 ，使用标准化电子检查方案以结构化方式收集数据，以便更加一致地监督设施，更快更高效地分析我们的发现。方案包括与设施中观察到的质量文化相关的问题。
场地交流计划33 ，是一个自愿项目，鼓励选定的药品生产场地的质量实践，目的是确保优质药品的供应。与这些选定场地的互动旨在预防或缓解可能给患者带来高风险的短缺。该计划为确定的场地提供了额外机会来澄清 FDA 对药品质量的要求和期望。
这一系列计划的总体目标是提高我们了解行业整体状态的能力，并在影响患者和消费者之前主动解决潜在的药品质量问题。
随着我们继续开发促进质量的计划，我们希望在整个行业中提高对质量的承诺。患者和消费者期望用的每一剂药是安全有效的。生产商必须确保每一剂药都安全有效，没有污染 和缺陷 。我们必须共同努力，确保患者和消费者能够获得安全、有效、优质的药品。
1 世界其它地区包含未包括在其它地区内的所有国家/地区。2 场地包含一个或多个 FDA 批准的生物技术申请产品，并且可能还有其它类型的申请。3 未被标记为拥有任何 FDA 批准的申请产品的场地（例如，OTC 专论、未经批准产品、顺势疗法 产品）。4 FDAAA Reference for USPTC5 该报告是对最近完整财政年度 2018 财年的分析。6 分析使用了 2009-2018财年的 FDA 数据用于检查分类结果，2013-2018 财年召回数据，2016-2018 财年产品质量缺陷数据，2017-2018 财年场地目录，以及2018 财年的产品目录。7 生产商被定义为从事药品生产、制备、繁育、配药、加工、包装、再包装或贴标签的任何人。8 https://www.fda.gov/internationalprograms/agreements/ucm598735.htm 9 遵照合规计划7356.002 — 药品生产检查（PAC 56002 系列）10 即 2009-2018财年。算法确定该分数（从 1 到 10）并为更近期的检查结果分配更多权重。由于 FDA 场地目录增减的不断变化，所有场地可能并不总是有 FDA 检查结果 — 例如，一些新注册的场地的可能尚未进行初始 FDA 药品质量检查。11 场地目录是在美国从事州际贸易的注册人用药生产商清单。医用气体、配药和外包设施除外。12 未经批准的药品是那些没有经过 FDA 批准的在售药品：url 13 在本报告中，“产品”是指药品和药物成分/原料药（API） 。14 在电子药品注册 和登记系统（eDRLS）中列出的场地针对美国市场生产的产品。15 场地具体分析基于涵盖生产工艺系统的监督检查。16 PAC 56002 系列17 不包括医用气体。18 现场检查得分于 2017 财年首次计算。19 所有显著性检验均在 95% 置信区间 计算。20 正如在检查结束后发送到场地的 FMD-145 信中沟通的一样。https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/FieldManagementDirectives/ucm056246.htm 21 pink.pharmaintelligence.informa url 22 https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM613753.pdf 23 CDER 监管产品的召回，不包括配药产品和未经批准的产品（即在膳食补充剂 中发现的活性药物成分 ）。24 https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/drugshortages/default.htm 25 2018 财年申请包括在 2018 财年提交的任何申请类型（例如，原始 NDA、ANDA 和 BLA；对原始申请的补充申请 ，以及年度报告 ，但不包括药物主文件（DMF ））。 26 https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM588242.pdf 27 https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM370352.pdf 28 请注意，计数并不一定反映做出决策的时间，仅反映申报资料的现状。CR（完全回应）中的计数并不一定意味着申请在 2018 财年收到 CR，而是指现在的状态。另请注意，本分析中未指明 CR 的原因。29 https://www.federalregister.gov/documents/2018/06/29/2018-14005/modernizing-pharmaceutical-quality-systems-studyingquality-metrics-and-quality-culture-quality 30 https://www.federalregister.gov/documents/2018/06/29/2018-14006/quality-metrics-site-visit-program-for-center-for-drugevaluation-and-research-and-center-for 31 https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm523228.htm 32 https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm625601.htm 33 https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm622415.htm
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
