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出自识林

2020-06-10

2019 财年药品质量状况报告

确保美国公众获得高质量药品

药品审评与研究中心
药品质量办公室

介绍

美国 FDA 2019 财年（2018年10月1日至2019年9月30日）药品质量状况报告包含精选的质量指标和趋势，可提供对美国药品供应链的质量洞察。2019年，药物审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）首次发布了关于在美国合法销售的CDER监管药物的药品质量状况公开报告。优质药品是安全有效，无污染和缺陷的。《药品质量状况》总结了制药行业向美国患者和消费者提供优质药品能力的各种指标。

本报告中提供的信息特定于在美国销售的药物以及在FDA注册的人用药制造商¹。在某些情况下，我们使用1到10等级范围的现场检查评分，作为现场对生产质量管理规范（CGMP）法规合规情况的指标。CGMP为系统提供确保生产工艺和设施正确设计、监测和控制的保障²。CGMP设置了工厂必须达到的最低门槛，才能允许其供应美国市场。现场检查评分是基于最近10年⁴进行的FDA药品质量检查分类³打出的。

较高的检查评分代表对CGMP的合规性更好。其它质量指标，例如，提交到FDA的药品质量缺陷报告，揭示了有助于更完整地了解药品制造整体质量的更多信息。

关于药品质量状况的许多观察结果每年都不会有重大变化。在本报告中，我们通常将重点放在去年的报告中未涵盖或与2019财年的新发展和趋势相关的观察结果上。在某种程度上，FDA使用《药品质量状况》来通报监管决策和监督活动。我们公开提供此信息，以便我们的外部利益相关者可以更好地了解美国药品供应的质量。尽管FDA拥有丰富的质量数据源，但我们希望提供此公开信息，为患者和消费者带来更多透明度。在本报告中有需要采取行动的地方，我们希望让制药行业对质量做出进一步承诺。确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品是我们的公共卫生使命。

生产场地统计

图1. 2019 财年末的药品生产场地目录

生产场地统计数据反映了整个制药行业场地特征的分布和多样性。FDA对药品生产场地的目录是动态的，因为不断增加和删除场地。截至2019财年末，目录中有4,273个药品生产场地，相比较，截至2018财年末为4,676个（图1）⁵。尽管新增了382个场地，但由于也有许多场地被删除，总场地数净减少了8.6％。在新增的场地中，有250个场地先前已经过FDA检查。2019财年药品生产场地数量的总体变化主要是由于不生产FDA批准的申请（“无申请”）的场地净减少10.3％。“无申请”部分包括非处方药（OTC）专论、未经批准的药物⁶和顺势疗法药物产品。仅执行包装和贴签操作的注册场地在2019财年也大幅下降（13.4％）。这些场地数量的减少可能表明行业正在趋于整合，并且/或者是FDA加大力度以更准确地管理美国药品供应链中设施的结果⁷。

生产场地合规

图2. 2019 财年在互认协议下审查和分类的药品生产场地检查

2019年，FDA检查员执行了1,258次药品质量监督检查（图2）⁸。这些检查是FDA监测CGMP要求合规并确定可能需要缓解的设施中质量问题和不良趋势的基本方法之一。FDA与欧盟（EU）的互认协议（MRA）⁹使监管机构可以认可其同行在本国境内执行的药品质量监督检查的报告。除了由FDA检查员执行的检查外，欧盟检查员还执行了109次药品质量检查，并由FDA根据MRA进行审查和分类。FDA检查员和欧盟检查员根据MRA执行的共同检查涵盖了2019财年全球场地总目录的32％。依赖MRA的能力不断增强，FDA可以将其资源分配到世界其它地方执行越来越多的检查（图3）。

图3. FDA在两年期间（17-19财年）执行的年度药品生产现场检查所占百分比的变化

现场检查评分是衡量场地是否符合CGMP法规的一种方法。2019财年所有场地的平均得分为7.4，与2018财年（7.5）并无显着差异。但是，地理区域、申请类型和生产领域之间仍然存在一些差异（图4）。例如，欧盟（7.7）和美国（7.6）场地平均得分在统计学上高于全球平均水平，而中国（7.0）、印度（6.8）和拉丁美洲（6.8）的场地平均得分统计上低于全球平均水平。所有这些分数均表明对CGMP ¹⁰的平均合规水平处于可接受水平。考虑申请类型时，“无申请”部分（6.7）大大拉低了全球平均水平。在无申请领域，生产顺势疗法产品（6.5）和非处方无菌产品（6.2）的场地得分最低。

图4. 按地理区域、申请类型和生产领域的现场检查得分

检查发现

当在检查中发现CGMP违规时，会在483表中注明这些违规行为，并参考联邦法典（CFR）¹¹ 。数据挖掘过程按CFR子部和章节分析和分组了2019财年观察项的子集。大多数观察项（58％）与包括记录和报告，实验室控制以及设备子部（即，J，I和D子部；图5）相关。CFR子部进一步分为详细章节，在FDA 483表中引证，因为这些章节描述了制药行业的具体CGMP要求。引证最多的部分与211.192（生产记录审核，8％），211.22（质量部门的职责，8％）和211.160（一般要求/科学合理的实验室控制，5％）相关。这些章节代表有效的药品质量体系的一些关键要素。这些是对于生产设施管理来说改善整体药品质量和检查结果的潜在重点领域。

图5. 2019财年引证的21 CFR 211子部

有问题的检查发现的一个后果是警告信的发布。自2015年以来，FDA发布的警告信的数量大大增加，主要原因是向非无菌成品制剂生产场地发出的警告信增加（图6）。值得注意的是，2018财年和2019财年对生产无申请产品的场地发的警告信占所有警告信的70％以上。这一发现与该领域较低的现场检查分数相关。正如预期的那样，首次接受检查的设施的检查结果（6.0）较先前接受过检查的设施结果（7.2）差，这一现象在2019财年继续存在。该观察结果强调了FDA努力确定优先次序和检查新近为美国市场生产产品的工厂的重要性。

图6. 15-19 财年发布的警告信

药品质量

优质药品是每剂都安全有效，没有污染和缺陷。FDA 通过产品质量缺陷报告接收行业、医疗卫生提供者和消费者对产品质量的反馈。这些包括但不限于现场警示报告（FAR）、MedWatch报告（MW）和生物产品偏差报告（BPDR）。

免疫产品在产品质量缺陷报告中的代表性仍然很高。尽管这些产品仅占所有获批申请的2.1％，但却占所有产品质量缺陷报告的19％。两款畅销的免疫学产品（被视为组合产品）¹²占了该类别报告的最多产品质量缺陷。其中许多问题与“器械”组成部分有关。值得注意的是，从2018财年年初开始一直持续到2019财年，这两款免疫学产品提交的报告数量有所减少（图7）。这种趋势可能是由于FDA批准了对器械、标签和组装场地的几项变更。

图7. 16-19财年排名前2位的免疫产品的产品质量缺陷报告

申请人被要求在收到有关已分发药品的重大质量问题信息后的13天内向FDA提交FAR¹³。消费者和医疗卫生提供者自愿将与可能存在的缺陷有关的MW提交给FDA。我们研究了MW和FARS之间的相关性，因为当患者、消费者和医疗卫生提供者针对同一药物和同一缺陷问题提交MW时，制药商也可能在FAR中将这些问题报告给FDA。2019财年，145份申请（69％的简化新药申请（ANDA）和31％的新药申请（NDAs））有超过8份MW，具有可识别的趋势，且无FAR提交。该观察结果可能为制药商和FDA指明了一个可采取行动的领域，以便更好地了解潜在的质量问题和药品质量体系缺陷的信号。

药品抽检

FDA有一项长期计划，定期对市售药品抽样和检测，以确保符合质量标准。2018年6月，FDA收到了在一些获批用于治疗高血压和心力衰竭的药物中非预期存在N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质的通知。这些药物包括缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦，是在美国广泛使用的血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）。FDA快速开发了一种灵敏的方法来检测和定量ARB中非常低的NDMA和其它亚硝胺杂质。2019财年，在FDA实验室分析了734种药物样品，包括ARB样品。这些检测的结果促使FDA要求多次ARB召回以保护公众健康，从而导致缬沙坦和氯沙坦的短缺。

2019年7月，在雷尼替丁中发现NDMA，雷尼替丁是一种被批准用于预防和缓解与酸摄入和胃酸相关的胃灼热药。FDA科学家迅速公布了一种检测方案，该方案可用于检测和定量雷尼替丁中的NDMA杂质。FDA科学家总共开发了能够测量十种不同药品中八种亚硝胺杂质的检测方法。经过初步检测，FDA发布了关于雷尼替丁的公开声明¹⁴，提醒患者和医护人员某些雷尼替丁中含低水平的NDMA杂质。许多公司发起了自愿召回。经过彻底的科学调查，FDA确定雷尼替丁在标签保质期内或暴露于高环境温度的条件下，随时间的推移会形成超过可接受的每日摄入限度的NDMA。有了这一科学证据，FDA最近要求所有雷尼替丁产品撤市¹⁵。【FDA 要求所有雷尼替丁产品撤市，亚硝胺杂质可在正常贮存条件下增加 2020/04/02】

为了更好地了解美国药品供应链中亚硝胺的存在，FDA在2019财年向全球23个生产场地派出了检查员。由于这些杂质在多种药物¹⁷中有多个根源¹⁶，因此，FDA专家参与了其中几次检查，以根据他们对监管申报的评价，彻底评估与亚硝胺形成有关的现场和工艺风险。这些检查中的大多数（61％）结果需要采取官方行动（OAI）¹⁸，与评估的所有区域的总体平均水平相比，2019财年印度的不合规检查率很高。

当查看生产所有由FDA采样和检测的产品（与亚硝胺调查或其它方面有关）的场地时，那些生产的产品偏离可接受标准的现场检查得分（4.9）比没有偏离可接受标准的现场（6.4）低。由于许多收集样品与特定现有问题相关，这种差异是可以预期的。至少，这表明检查发现和产品检测实践代表了产品质量的补充指标。结果是，总体召回次数最多的10个场地的现场检查得分均低于平均水平（5.0）。

具有不合格检测结果的抽样产品的年度数据表明对产品质量有负面影响的主要趋势（图8）。例如，2016至2017财年观察到不合格胃肠道药物的增加，这是由于为响应洋葱伯克霍尔德菌微生物污染在多个州的爆发而分析了多库酯钠样品。2018至2019财年观察到不合格心血管药物增加则是由于这些产品中亚硝胺杂质的存在。2019财年最常被召回的药物类别是心血管药物。在此类召回中，有52％与ARB亚硝胺杂质有关。

图8. 15-19财年抽样产品的不合格检测结果

利益相关者参与质量承诺

在一定程度上，FDA使用本报告中详细介绍的发现是为了找到更好的方法来吸引利益相关者的参与，并推动药品整体质量和生产设施方面的改善。需要在生产和质量管理方面推进，以继续确保为美国患者提供可靠、安全、有效、优质的药品。在这个全球化时代，让利益相关者参与进来对于进一步提高对药品质量的全球承诺至关重要。FDA的利益相关者参与计划包括：

• FDA于2019年10月计划举行了一次公开药品质量研讨会¹⁹，讨论药品质量的最新动态。 FDA专家提供案例研究，说明解决质量问题和与FDA互动的最有效方法。超过2200名与会者在线或实地参加了会议，其中32％来自美国境外。
• 2019财年，FDA编写了《药品短缺：根本原因和潜在解决方案》报告²⁰，于2019年10月向公众发布。该报告指出了药品短缺的根本原因，包括对于制药商致力于持续改进和及早发现供应链问题的“成熟质量系统”，市场不予认可和奖励。报告还建议了持久的解决方案，包括开发评级系统以激励制药商商投资其设施的质量管理成熟度。当前，利益相关者通常过于依赖检查分类来评估场地的质量状况，这也许是因为检查分类是公开提供的少数质量数据之一。【FDA 发布药品短缺根本原因与解决方案报告，能否真正解决问题？2019/11/01】
• FDA于2018年10月启动了针对无菌药品生产设施检查的新检查方案项目（NIPP）²¹。NIPP使用标准化的电子检查方案供FDA检查员以结构化的方式收集数据，以便对设施进行更一致的监督和对检查发现进行更高效的分析。该方案还包括与在工厂中观察到的质量文化相关的问题，并且可能包含有助于FDA在未来评估合规性和质量管理成熟度的问题。【FDA 新检查方案项目扩展至非无菌药，使用质量成熟度指标指导检查 2019/10/04】
• 2019年2月，FDA关于既定条件²²（EC）启动了一项试点计划，以获取在此新主题上接收、评估和与申请人互动的经验。EC是在已批准的申请中确保工艺性能和产品质量的描述，如果在批准后更改，则必须向FDA报告²³。共有9名参与者参加了试点，以更好地了解构成EC的申请要素。该计划可以在申请批准后采取更高效的监管策略²⁴。【FDA 启动有关药品质量的“既定条件”试点计划 2019/02/19】
• FDA设计了场地交流计划（SEP）²⁵，以解决药品有短缺风险的设施问题。SEP的目标是减轻可能导致药物短缺的任何潜在质量问题。如果需要的话，还可以启动对话，就短缺之外新出现的质量问题进行协作。2019财年SEP试点的参与者与FDA进行了有关过程控制、量度、质量管理实践和FDA质量数据的合作讨论。【FDA 启动新计划加强与药品生产场地的沟通 2019/01/18】
• FDA的“新兴技术计划”²⁶促进对药品设计和制造采用创新方法。通过该计划，行业代表可以在提交监管申报之前与FDA会面讨论潜在的技术和监管问题。连续制造是一项重要的新兴技术，消除了药品制造过程中各个步骤之间的中断，从而减少了与工艺停止和开动有关的错误。2019财年，作为新兴技术计划的一部分，三件申请获得最终批准，包括一款在吸入器中使用的活性成分的连续制造过程。这种连续制造工艺是有史以来第一个获批用于制造活性成分的工艺。
• 2019财年，FDA与国际监管机构合作，比较经过验证的亚硝胺杂质检测方法，并共享检查信息。除其它积极成果外，FDA还建立了基于科学的亚硝胺杂质可接受的每日摄入量。国际知识共享使得对这一问题的响应更加有效和科学。这种互动是未来全球质量监督的关键。

作为FDA与利益相关方合作的一部分，我们提供了这份关于在美国合法销售的CDER监管药物的药品质量状况的年度公开报告。尽管本年度报告力图提供制药业的全景，但FDA对质量的监督是多方面的。许多方法和因素对于确定药品质量状况非常重要。本报告表明，监管工具并不止于专论或药物申请批准流程。对药品生产设施的定期检查可确保符合生产要求，并基于科学专业知识，着眼于最可能出现问题的设施和药品。FDA定期在我们最先进的实验室中对市场上的产品进行检测，以确认其是否符合质量标准。如果有缺陷或召回的报告，FDA将监督制药商以确保他们及时解决问题。监督程序可以识别可能的问题，以便制药商可以在问题对患者造成潜在伤害之前解决掉问题。没有任何单独的监管工具是足够的，但是当统筹使用并包含在一个监督程序中时，这些工具就对美国药品供应的质量提供了良好信心。

1 生产商被定义为从事药品生产、制备、繁育、配药、加工、包装、再包装或贴标签的任何人。但是本报告中不包括医疗气体和药品外包设施。
2 遵守CGMP法规要求制药商充分控制生产操作，以确保药品的鉴别、规格、质量和纯度（见 21 CFR 210.1）。
3 遵照合规计划7356.002 — 药品生产检查（PAC 56002 系列）。
4 本报告涵盖的时期为2009财年至2018财年。算法确定该分数（从 1 到 10）并为更近期的检查结果分配更多权重。由于 FDA 场地目录增减的不断变化，所有场地可能并不总是有 FDA 检查结果 — 例如，一些新注册的场地的可能尚未进行初始 FDA 药品质量检查。
5 场地目录是在美国贸易的注册人用药生产商清单。大多数医用气体和外包设施被排除在该分析之外。
6 https://www.fda.gov/drugs/enforcement-activities-fda/unapproved-drugs
7 这些措施包括优先处理未检查的清单，继续完善和集成IT工具以帮助发现数据质量问题，以及使用其他监督工具。
8 PAC 56002 相关系列。
9 https://www.fda.gov/international-programs/international-arrangements/mutual-recognition-agreement-mra
10 正如在检查结束后发送到场地的 FMD-145 信中沟通的一样。https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/FieldManagementDirectives/ucm056246.htm
11 这些记录的观察项使用了《联邦法典》21 CFR 211 B子部至K子部中的具体引证条款（API检查得出的是观察项，而不是CFR引证条款）。
12 https://www.fda.gov/combination-products/about-combination-products/combination-product-definition-combination-product-types
13 如已发布的FAR指南第1a和1c节所讨论：https://www.fda.gov/media/114549/download
14 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-zantac-ranitidine
15 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-allranitidine-products-zantac-market
16 https://www.fda.gov/media/122643/download
17 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
18 https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/inspections-database-frequently-asked-questions#classification
19 所有材料和录像均可在线获得： https://sbiaevents.com/pqs2019/
20 https://www.fda.gov/drugs/drug-shortages/report-drug-shortages-root-causes-andpotential-solutions
21 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-new-steps-strengthen-and-modernize-agencysoversight
22 https://www.federalregister.gov/documents/2019/02/15/2019-02364/established-conditions-pilot-program
23 https://www.fda.gov/media/113483/download
24 ICH Q12, 药品生命周期管理的技术和监管注意事项
25 https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/site-engagement-program-sep
26 https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm523228.htm

编译：识林-椒