FDA 计划修订八百多篇 BE 指南，免除餐后研究

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出自识林

FDA 计划修订八百多篇 BE 指南，免除餐后研究

BE

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笔记

2024-09-30

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从历史上看，在大多数情况下都需要对固体口服速释产品进行空腹和餐后生物等效性（BE）研究，或者可以选择寻求豁免生物药剂学分类系统（BCS）1 类药物的体内生物等效性要求。但 FDA 于 9 月 13 日发布了 826 篇计划修订的具体产品指南（PSG）清单，以取消餐后生物等效性研究的要求，以与最近发布的 ICH M13A《速释固体口服制剂的生物等效性》定稿指南保持一致。该指南将于 2025 年 1 月 1 日生效。

虽然 FDA 历来认识到空腹研究对于确定产品的生物等效性最为敏感，但 FDA 决定取消对大多数产品的餐后研究要求，并认识到餐后研究应保留用于某些高风险和复杂产品，这仍是一个巨大变化。这一变化显然并不适用于所有产品。ICH M13A 指南第 2.1.5 节指出，取消进食研究要求不适用于所谓的“高风险”或复杂产品，指南中将其定义为“原料药特性以及处方设计和/或生产工艺的复杂性导致空腹和餐后条件下胃肠道（GI）条状态不同，对体内表现产生不同影响的可能性增加。对于这些药品，单个 BE 研究可能无法检测到与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异，即，不能外推空腹 BE 研究的结果以预测餐后 BE 研究结果，反之亦然，因此应同时进行空腹和餐后 BE 研究。例如，一些含有低溶解度原料药（如 ICH M9 中定义的 BCS 低溶解度标准）的制剂，为了确保制剂中原料药充分溶解和溶出，以及控制食物的影响，采用了复杂的处方和/或生产工艺（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术）。对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE 研究应在空腹和餐后条件下进行，无论说明书中对饮食方面的要求如何。”

从 FDA 计划审查以取消餐后研究要求的 PSG 数量来看，FDA 已确定这些产品不属于高风险或复杂产品。这一类别修订清单中的每一项都有一份修订说明，表明该指南的修订为“次要修订，删除有关餐后 BE 研究要求，以与 ICH M13A 保持一致。”

仿制药资深人士 Robert Pollock 评论指出，这一政策变化也是为了减少不必要的人体研究，这也是最初《药品价格竞争和专利期补偿法》（Hatch-Waxman 法）的宗旨之一。对行业的影响也将相当巨大，将减少数十万美元的开发成本。随着仿制药使用者付费的持续上涨，这是一个可喜的变化。

他继续表示，但这一变化仍有一些问题需要回答，而且要尽快回答。例如，

对于通过会议或受控函向 FDA 询问非高风险/非复杂产品的生物等效性要求并被指示进行空腹和餐后生物等效性研究的申请人来说，有必要提交另一封受控函要求 FDA 调整其建议吗？还是说按照修订后的指南进行相关研究就够了？

如果企业之前在空腹和餐后条件下进行了生物等效性研究，但餐后研究失败，那么企业应该如何应对这种情况呢？

如果企业打算根据之前 PSG 对非高风险或非复杂产品的建议进行空腹和餐后研究，现在应该怎么做？应该获得 FDA 的许可来免除餐后研究还是只要直接不做就好？

如果餐后研究刚刚开始但现在已不再需要该研究，那么企业应该怎么做？可以停止研究吗？

企业是否必须等到 2024 年 10 月指南文件修订？如果某些指南的正式修订时间比预计长怎么办？

相信还有许多其它情况需要考虑，如果 FDA 能够对这些可能出现的问题提供指导将很有帮助，因为这些是可能普遍存在的问题。也许 FDA 可以提供一份最有可能情况的快速问答指南。

识林-椒

Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (Hatch-Waxman Act)

Mandatory Reading:

Regulatory Affairs (Reg)
Intellectual Property (IP)
Quality Assurance (QA)
Legal Department

Work Suggestions:

Reg: Ensure the company's drug applications comply with the new drug application procedures and bioequivalence standards.
IP: Monitor patent term extensions and the impact on the company's patent strategy.
QA: Verify that manufacturing processes meet the identity, strength, quality, and purity requirements.
Legal Department: Advise on patent infringement issues and the legal implications of abbreviated new drug applications.

Scope of Application:
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 applies to chemical drugs, including new molecular entities and generic drugs, in the United States. It is intended for regulatory bodies, pharmaceutical companies, and legal entities involved in drug development and approval processes.

Key Points Summary:

Abbreviated New Drug Applications (ANDAs): The Act allows for the streamlined approval of generic drugs by submitting abbreviated applications showing bioequivalence to the listed drug, without repeating costly and time-consuming clinical trials.
Patent Term Restoration: Offers a mechanism to extend the effective patent life of a drug to partially compensate for the time lost during the regulatory review process, up to a maximum of five years.
Data Exclusivity: Provides a period of data exclusivity, during which the FDA cannot approve ANDAs for other companies that rely on the innovator's safety and efficacy data.
Patent Certification: Requires ANDA applicants to certify about the listed drug's patents or periods of exclusivity, which can trigger a patent infringement lawsuit.
Regulatory Review Period: Defines the regulatory review period for calculating patent term extensions and sets rules for due diligence during the application process.

Conclusion:
The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 is a landmark legislation that balances the need for accessible, affordable medications with the incentive for innovation. It has significantly impacted the pharmaceutical industry by fostering competition and ensuring that both innovator and generic drug companies have clear pathways to market. The above points are not exhaustive; for comprehensive understanding, the full text of the Act should be consulted.

必读岗位及工作建议

QA: 确保公司的质量保证体系符合M9指南要求，监控产品质量。
注册: 在药品注册过程中，依据M9指南准备和提交生物等效性豁免的申请。
研发: 在药物开发阶段，根据生物药剂学分类系统设计药物，确保满足M9指南的生物等效性豁免条件。

文件适用范围

本文适用于需要证明生物等效性的化学药和生物制品的固体口服速释剂型或悬浮剂，不包括具有狭窄治疗指数的药物和固定剂量组合(FDC)产品（除非所有组分均满足M9指南标准）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由ICH发布。

文件要点总结

生物等效性豁免原则：基于生物药剂学分类系统(BCS)，减少体内生物等效性研究的需求，通过体外数据支持体内性能的等效性。
药物物质的生物药剂学分类：根据药物物质的水溶性和肠道渗透性特征，将药物分为四个BCS类别。
生物等效性豁免的适用性：适用于BCS I类和III类药物，要求药物产品为口服速释剂型，且与参比制剂剂量形式和强度相同。
辅料考量：评估辅料差异对药物吸收的影响，确保辅料差异不会影响药物物质的吸收特性。
体外溶出度测试：为BCS I类和III类药物提供体外溶出度测试要求，确保测试产品和参比制剂的溶出行为相似。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。