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国内药政每周导读：阿尔茨海默、疫苗免疫桥接等多份临床指南，上市后安全评价与风险沟通，研究者临床管理办法
出自识林
国内药政每周导读：阿尔茨海默、疫苗免疫桥接等多份临床指南，上市后安全评价与风险沟通，研究者临床管理办法
2024-09-30
上周国内药政导读
【创新与临床研究】
9.25，【CDE】关于发布《疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2024年第41号）
本文曾于2022年12月征求意见 ，点击“花脸稿”可以看到，改动相当多，有必要细读区别，思考监管导向。
下面仅举几例：
相比较为宽泛的意见稿，明确了免疫原性 试验采用的免疫原性指标，“应与保护效力建立了相关性（Immune Correlate of Protection, ICP），包括两种情况：（1）获得了抗体的保护性阈值，能够直接评价临床获益。（2）虽未明确抗体的保护性阈值，但存在一定的机制和试验证据，可支持其与临床获益具有一定的相关性。”
适用范围更加具体。“主要适用于已获得保护效力有效性证据、且免疫原性指标与保护效力具有相关性的疫苗 开展的桥接试验，主要比较同一疫苗在不同接种对象、免疫程序、药学变更 前后等情况下诱导的免疫应答，以合理预测疫苗有效性是否发生变化，同时进一步观察安全性。”，且补充了“一般来说，不同疫苗间的比较，常见的为试验疫苗以已上市疫苗为对照进行比较，需同时研究免疫原性和安全性，主要参考《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》 。”
细化试验人群要求。“接种史和/或感染史是已知会影响免疫应答的最重要因素，故一般建议优先考虑选择针对拟使用的桥接指标免前抗体阴性（含母传抗体可进行校正）人群开展主要分析，以尽量消除或平衡免疫应答史对研究结果可评价性的影响。尤其是扩展年龄范围、境内外人群间桥接等类型的桥接试验，无法通过随机 、盲法 实现试验人群与对照人群的可比性，应更加关注基线抗体水平等可能影响免疫应答的各类因素的组间均衡性”。
9.25，【CDE】关于公开征求《地中海贫血基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月25日。
地中海贫血（以下简称地贫），是由珠蛋白基因缺陷导致的遗传性溶血性贫血疾病，在我国南方高发。据报道，中国地贫基因携带者超过 3000 万人，根据临床严重程度和是否需要定期输血将地贫分为输血依赖型地贫（TDT）和非输血依赖型地贫（NTDT）。TDT 如不进行规范、有效治疗，将严重缩短寿命。目前 TDT 标准疗法是定期输血、改善无效造血、造血干细胞移植（HSCT）等。
本指导原则尚无可借鉴的已发布的指导原则，主要围绕临床试验 的考虑及建议进行阐述，结合地中海贫血基本特征、基因治疗 产品特征，对地贫基因治疗产品的临床研发提出建议，为开展临床试验提供参考。
9.26，【卫健委】关于印发医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法的通知
本文曾于2020年12月征求意见 ，2021年9月试点 。
医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究 （以下简称临床研究）是指医疗卫生机构开展的，以人（个体或群体）为研究对象（以下称研究参与者），不以药品、医疗器械 （含体外诊断 试剂 ）等产品注册为目的，研究疾病的病因、诊断、治疗、康复、预后、预防、控制及健康维护等的活动。
医疗卫生机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。临床研究过程中，医疗卫生机构及其研究者 要充分尊重研究参与者的知情权与自主选择权。
9.27，【CDE】关于公开征求《存在未满足临床需求的严重细菌性疾病患者抗菌药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月27日。
细菌耐药一直以来都是全球关注的公共卫生问题。细菌耐药问题导致严重细菌性疾病患者增多，而且这些患者可能对现有抗菌药物应答不佳甚至无效。那些对多种抗菌药物耐药、过敏或不耐受而导致治疗选择有限或缺乏的存在未满足临床需求的患者，迫切需要新的、有效且安全的抗菌药物。
同时，该类患者病情较重、早期病原学诊断困难、常需要多种抗菌药物联合使用等，使严重细菌性疾病患者抗菌药物临床试验的设计、开展以及研究结果的评估面临巨大挑战。
据“起草说明 ”，本指导原则在美国 FDA 2017 年发布的Antibacterial Therapies for Patients With an Unmet Medical Need for the Treatment of Serious Bacterial Diseases Guidance for Industry 及其 2022 年修订稿基础上 ，参考了欧盟 2022 年发布的Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections 中相关内容，结合国内外研发和注册现状等综合考虑起草。建议有相关业务的识林用户结合起来阅读，及时提出修订意见。
9.27，【CDE】关于公开征求《阿尔茨海默病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月27日。
作为全球面对的重大公共卫生领域疾病之一。阿尔茨海默病的发病机理尚未完全明确，且不同疾病阶段的临床特点、治疗目标、疗效评价等存在较大差异，使得该疾病领域治疗药物的临床试验设计和评价面临巨大挑战。如今我国也将有自己的指南了。
经CDE调研，美国 FDA 于 2013 年 、2018 年 和 2024 年 发布了针对早期阶段阿尔茨海默病药物研发的 3 版指导原则草案，欧盟于 2016 年发布了《阿尔茨海默病及其他痴呆症治疗药物的临床试验指导原则》 ，2018 年更新发布了《阿尔茨海默病治疗药物的临床试验指导原则》 。国内尚无阿尔茨海默病领域的药物研发技术指导原则。
本指导原则起草过程中参考了美国 FDA 发布的早期阶段阿尔茨海默病药物研发指导原则草案和欧盟发布的阿尔茨海默病治疗药物临床试验指导原则，以及国内外相关的诊疗指南或专家共识，同时增加了以患者为中心的药物研发 相关考虑。本指导原则主要聚焦阿尔茨海默病药物临床整体研发策略和试验设计要点，通过分别阐述临床药理学 研究、探索性临床试验以及确证性临床试验 的设计要点，对阿尔茨海默病药物的临床研发全过程提供参考。
【注册审批】
9.29，【CDE】关于公开征求《生物类似药说明书撰写技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月29日。
生物类似药 是参照参照药研发，与参照药在质量、安全性和有效性方面具有相似性的生物制品 ，生物类似药与参照药并非完全相同，因此生物类似药的说明书与参照药说明书 有所不同。
本指导原则是结合生物类似药的研发特点及审评实践，参考借鉴各国监管机构生物类似药说明书的技术要求，形成生物类似药说明书撰写的总体考虑，并对说明书中关键信息进行清晰呈现和撰写提供技术指导。此外，指导原则也对说明书的递交和更新提出具体建议，从而有助于生物类似药说明书全生命周期 管理。
9.29，CDE 药品审评报告和说明书更新 ，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药 ，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告 ”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
受理号
药品名称
药品类型
注册分类 企业名称
承办日期
CXSS2200063
注射用依那西普
治疗用生物制品
3.3
齐鲁制药
2022-07-11
CXSS2200056
人生长激素注射液
治疗用生物制品
3.4
中山未名海济
2022-06-09
【CMC与仿制药】
9.25，【CDE】关于发布《地屈孕酮片生物等效性研究技术指导原则》《复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则》2项技术指导原则的通告（2024年第40号）
两份BE指南曾于2023年11月征求意见 。
会员用户可至“BE指南数据库 ”查阅中国 、FDA 、EMA 和WHO 发布的BE指南，确保BE试验 的完善性。
9.29,【CDE】关于公开征求《地拉罗司分散片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》等5个生物等效性指导原则意见的通知
征求意见截至10月29日。
包括：
会员用户可至“BE指南数据库 ”查阅中国 、FDA 、EMA 和WHO 发布的BE指南，确保BE试验 的完善性。
【监管政策】
9.24，【CDR】关于公开征求《药品上市后安全性风险沟通指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月31日。
本指导原则中涉及的药品包括化学药品、生物制品 和中成药制剂，不包括原料药 、中药饮片 和配方颗粒 。
涉及的“风险沟通”指持有人向受众（医务人员、患者、公众等）直接或间接传播药品安全性信息的特殊风险控制措施，不涉及持有人与监管部门及医疗机构间的互动交流。方式主要包含《致医务人员（包括医务药人员、医疗保健提供者）的函》和《患者安全用药提示》。
“风险/安全性风险”指药品上市后在临床应用过程中因药品不良反应 或用药错误 等原因确定或可能会给患者带来的风险。对于其他风险，如药品质量问题和药品疗效缺乏等，应按国家相关法规开展工作，其中涉及与受众沟通的情况，可参考本指导原则。
9.24，【CDR】关于公开征求《药品上市后安全性评价指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至10月31日。
本指导原则适用于药品上市后因暴露出安全性问题，持有人依据相关法律法规或监管部门要求对药品开展的安全性评价，即“有因评价”。持有人按照《药物警戒质量管理规范》 开展的信号评价和风险评估亦可参照本指导原则。
对已上市药品的安全性定期开展的评价和因药品质量问题开展的调查不适用本指导原则。
药品上市后发现的安全性问题来源于各种途径，包括持有人通过常规信号检测发现的、监管部门问询的、从媒体或投诉等渠道获知的等。按照安全性问题产生的地域，其来源又可分为境内暴露的和境外暴露的。
【新药批准和报产】
9.23-9.29，NMPA发布2个新药批准，CDE受理11个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药 ）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症 、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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法规指南解读 适用岗位（必读） 临床研究 ：负责设计和执行临床试验，确保研究符合指南要求。注册事务 ：负责药品注册流程，需理解指南对注册资料的影响。医学事务 ：提供医学支持，需了解患者选择和生物标志物的使用。药物警戒 ：监测药物安全性，需关注不良事件的收集和分析。工作建议 临床研究 ：在设计临床试验时，应特别考虑早期疾病阶段的治疗选项和生物标志物的使用。注册事务 ：在准备注册文件时，需包含关于患者选择、生物标志物和临床终点的详细信息。医学事务 ：在提供医学建议时，应基于最新的诊断标准和治疗目标。药物警戒 ：在监测药物安全性时，应特别注意指南中提到的特定不良事件。适用范围 本文适用于治疗阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）的药物临床研究，包括化学药和生物制品，主要针对创新药和仿制药。适用于在欧洲药品管理局（EMA）监管框架下的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。
文件要点总结 诊断标准更新 ：强调了新的AD诊断标准对临床试验设计的影响，包括早期和无症状疾病阶段的考量。治疗目标 ：明确了AD治疗的主要目标，包括预防症状性疾病、疾病修饰、症状改善以及治疗行为和精神症状。生物标志物的应用 ：讨论了生物标志物在不同药物开发阶段的潜在用途，包括作为诊断测试、研究人群富集、亚组分层、安全性和有效性标记等。临床试验设计 ：提出了长期疗效（维持效果）和安全性研究的设计，以及如何定义治疗效果的监管决策目标。特殊人群研究 ：强调了在特殊人群中进行研究的重要性，包括老年人和有特定遗传标记的患者。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：必读。需理解指南对新药开发的具体要求，包括微生物学研究、药代动力学和药效学、剂量选择等。临床（Clinical） ：必读。负责设计和执行符合指南要求的临床试验，包括患者选择、疗效评估等。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责确保药品注册文件符合指南要求，包括适应症描述、剂量建议等。市场（Marketing） ：参考。了解指南对市场推广和产品定位的影响。工作建议：
研发（R&D） ：确保所有新药开发项目遵循指南中的微生物学和临床前研究要求。临床（Clinical） ：设计临床试验时，考虑指南对患者选择、疗效评估和数据分析的建议。注册（Regulatory Affairs） ：准备注册文件时，确保包含指南要求的所有关键信息和数据。市场（Marketing） ：根据指南要求，制定市场推广策略，确保产品信息的准确性和合规性。适用范围：
要点总结：
微生物学研究： 强调了对新抗菌药物的非临床抗菌活性评估，包括抗菌谱、β-内酰胺酶抑制剂的作用机制和耐药性研究。临床试验设计： 明确了非劣效性和优效性试验设计的要求，包括患者选择、疗效评估和数据分析。剂量选择： 提出了基于药代动力学和药效学分析选择剂量的建议，以及在特定情况下进行剂量寻找试验的必要性。特殊人群： 讨论了在有限治疗选择的患者中，如何建立资格和设计临床试验。安全性评估： 强调了安全性数据库的大小、安全性评估方法和安全性数据的呈现方式。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
研发（R&D） ：应关注文件中关于抗菌药物开发的具体指导和临床试验设计建议。临床（Clinical） ：需了解针对未满足医疗需求的严重细菌性疾病患者的临床试验设计和统计方法。注册（Regulatory Affairs） ：必须掌握FDA对于抗菌药物审批流程的当前思路，以及可能的简化开发程序。医学（Medical） ：应理解文件中关于患者安全性和有效性评估的指导原则。工作建议：
研发（R&D） ：在新抗菌药物的开发中，考虑文件中提到的可能的简化开发程序和临床试验设计。临床（Clinical） ：设计临床试验时，考虑包括非劣效性试验和优效性试验的不同方法，并与FDA讨论具体的发展计划。注册（Regulatory Affairs） ：在准备注册文件时，确保包含文件中提到的所有必要的非临床和临床数据。医学（Medical） ：在评估药物安全性和有效性时，考虑文件中提到的风险与效益的权衡。文件适用范围：
文件要点总结：
简化开发程序 ：FDA鼓励针对未满足医疗需求的严重细菌性疾病患者开发新的抗菌药物，并提供了可能的简化开发程序和临床试验设计指导。临床试验设计 ：讨论了非劣效性试验和优效性试验的设计考虑，包括在单一或多个感染部位的患者中进行试验的可能性。非临床考虑 ：强调了在简化临床开发程序中非临床研究的重要性，以及如何通过非临床数据评估药物的安全性。药物动力学/药效学（PK/PD）数据 ：在简化开发程序中，PK/PD数据对于确定适当的剂量和给药频率至关重要。安全性数据库 ：在简化开发程序中，预市场安全性数据库应足够大，以支持药物的潜在益处。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
PV（药物警戒）专员/负责人 ：应全面理解并执行药物警戒活动，确保药物警戒体系的建立和有效运行。QA（质量保证） ：需监督药物警戒体系的质量保证系统，确保体系及活动符合法规要求。研发部门 ：应配合药物警戒部门，提供必要的研发数据支持风险评估。注册部门 ：在药品注册过程中，需考虑药物警戒要求，确保注册资料的合规性。临床部门 ：在临床试验期间，负责药物警戒活动的实施，包括安全性信息的收集和报告。文件适用范围：
文件要点总结：
药物警戒体系建立 ：持有人必须建立与药品安全性特征相适应的药物警戒体系，包括机构、人员、制度和资源。风险管理 ：持有人应基于药品安全性特征开展风险识别、评估和控制，采取有效措施保护公众健康。监测与报告 ：持有人需主动收集药品不良反应信息，并按规定时限和要求提交报告。质量保证 ：药物警戒活动应纳入质量保证系统，定期进行内部审核，确保体系有效运行。临床试验期间药物警戒 ：申办者在临床试验期间应建立药物警戒体系，及时报告安全性问题并采取风险控制措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研发（研发） ：应深入理解临床试验设计和统计学考虑，确保疫苗研发符合指导原则。质量管理（QA） ：需掌握疫苗的质量和安全标准，确保临床试验用样品的管理与质量控制符合规定。注册事务（注册） ：负责根据指导原则准备和提交临床试验申请，确保注册过程合规。药物警戒（PV） ：监控临床试验中的安全性，确保不良事件的收集与评估符合指导原则。文件适用范围：
文件要点总结：
临床试验前的考虑 ：强调在研发立项时评估已上市同类疫苗的有效性和安全性，以及药学和非临床方面的比对研究的重要性。临床试验设计的一般考虑 ：明确了评价疫苗与对照疫苗在安全有效性方面的可比性为临床试验的主要目的。随机对照临床试验要求 ：规定了对照疫苗的选择、研究疫苗的管理和质量控制、免疫原性替代终点和安全性的具体要求。批间一致性临床研究 ：提出了通过免疫原性指标评价疫苗连续批次的质量稳定和工艺可重复性的要求。统计学考虑 ：强调了疫苗临床可比性研究通常采用非劣效性的试验设计，以及样本量估算和统计分析人群的定义。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
临床研究管理部门（负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理等） 伦理（审查）委员会（负责临床研究的伦理审查） 主要研究者（负责临床研究的科学性、伦理合规性） 研究者（参与临床研究的具体实施） 工作建议：
临床研究管理部门：确保所有临床研究遵循本办法规定，包括立项、实施、监督和结项等各个环节。 伦理（审查）委员会：对所有临床研究进行独立伦理审查，确保研究符合伦理规范。 主要研究者：负责制定临床研究方案，确保研究的科学性和伦理合规性，并管理其他研究者。 研究者：严格按照批准的研究方案执行临床研究，及时报告任何变更或问题。 文件适用范围：
文件要点总结：
临床研究管理： 明确医疗卫生机构为临床研究的责任主体，要求建立组织体系和管理体系，确保研究的科学性和伦理合规性。伦理和科学性审查： 所有临床研究必须通过伦理审查和科学性审查，确保研究的合法性和合理性。立项和实施： 实行医疗卫生机构立项制度，未经批准不得实施。研究者需严格按照批准的方案开展研究，并如实记录研究过程和结果。监督管理： 省级卫生健康行政部门负责临床研究的监督管理，包括监测、评估和处罚违规行为。信息公开和透明度： 鼓励在国家医学研究登记备案信息系统中实时上传临床研究信息，增强研究的透明度和可追溯性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
