FDA 针对透皮仿制药发布系列指南
出自识林
FDA 针对透皮仿制药发布系列指南
笔记 2018-10-12 美国 FDA 于 10 月 9 日发布了两篇有关透皮和外用递药系统(TDS)仿制药的指南,同时还发布了 25 篇针对外用和透皮产品的具体产品生物等效性(BE)指南,其中 2 篇新指南,23 篇修订指南。这些 BE 指南涉及具体产品所需的 BE 研究以及支持 BE 所必需的黏附性以及刺激性和致敏性研究。 《ANDA 透皮和局部递药系统黏附力评估》修订指南反映了 FDA 对于一些行业批评意见的接受。指南表明了对于使用在 2016 年指南草案要求的五点数字量表以外的测量黏附力的替代方法和量表更大的开放性。修订指南还取消了在 ANDA 提交之前提交比较性黏附评估统计分析计划的建议。但 FDA 仍坚持认为 15% 的非劣效性边际适用于黏附研究,尽管业界表示这一边际太窄。《ANDA 透皮和局部递药系统刺激性和致敏性潜力的评估》新指南草案中,FDA 就拟议评估外用递药系统皮肤反应和其它影响的评分系统征求意见。 两篇 TDS 指南以及随之发布的具体产品 BE 指南都是 FDA 为加速复杂仿制药的研发和市场准入所做的持续努力的一部分。TDS 产品因其递送系统或配方的复杂性,使其难以在传统方法下仿制。FDA 局长 Scott Gottlieb 在一份声明中指出,这些指南“所提供的透明度和可预测性的提高,使得寻求开发这些复杂产品仿制药的申请人拥有更好的机遇高效推进这些产品,并能够准备更好更完整的提交材料。” Gottlieb 表示,“在接下来的几个月里,我们将继续推出其它新政策,以促进这些复杂药品的更多仿制药竞争。这包括开发可能更准确敏感的新分析工具和体外测试,以及可重现的工具,以证明复杂药品的仿制版本和品牌版本之间的相同性。” 此外,FDA 还计划发布“一份总括性指南,帮助仿制药研发者解决他们在试图研制复杂仿制药时遇到的一些最具挑战性的监管和科学问题。”Gottlieb 表示,“在这份总括性指南之后还将发布一系列更具针对性的指南,以帮助解决可能阻碍仿制药竞争的法律问题。”FDA 还计划澄清其关于如何评估复杂仿制药使用说明潜在差异的政策,例如涉及特定递送装置的产品。 黏附力评估修订指南 2016 年关于 TDS 黏附力评估的指南草案强调了在设计此类研究时需要考虑潜在的黏附失效模式。草案建议使用五点数字量表系统来评估黏附力,并确定在标签使用条件下磨损持续时间内保持黏附的 TDS 表面积的量。然而,一些行业人士批评 2016 年的指南草案大大改变了透皮黏附测量。指南草案曾指出,黏附研究设计建议将取代 2016 年草案之前发布的各具体产品指南中的建议。但在行业提出担忧之后,这一要求已经从修订后的指南中删除。 修订指南为生产商就黏附力评分系统提供了一些余地。修订指南指出,申请人“可以使用适当的方法(例如,经训练的视觉评估和/或点阵模板)以及替代量表(除上述五点评分黏附力量表之外的其它量表)来估算黏附到皮肤上的整个 TDS 表面积的百分比。” 但是,“如果申请人使用与上述五点黏附力量表不同的量表来记录 TDS 黏附力测量值,他们应根据所选量表的得分以及根据五点黏附力量表的相应得分报告每个 TDS 黏附力测量值。”修订指南指出,“基于替代量表分数的信息和/或分析可被视为支持性信息,前提是替代量表的使用是合理的,并且随研究提交这些信息以证明量表已充分符合条件。” FDA 在修订指南中对于参照 TDS 产品与仿制版本之间黏附性的比较评估坚持使用 15% 的非劣效性边际。尽管行业反对这一边际。不过 FDA 听取了业界对早期指南中“将统计分析计划尽快在数据揭盲之前提交到 FDA”这一建议的反对。修订指南已不包括关于统计分析应何时提交到 FDA 的讨论。 刺激性和致敏性指南草案 刺激性和致敏性(I/S)指南草案为评估拟议 TDS 仿制药的体内皮肤刺激性和致敏性潜力研究的设计和实施提供了建议。这些建议涉及研究规模、设计、入组和剔除标准。FDA 提出了由“皮肤反应”评分和“其它效应”评分组成的“平均刺激评分”作为主要终点。 指南提出了八点皮肤反应量表,范围从“无刺激证据”到“强烈反应蔓延到用药部位之外”。另外指南还提出了包含六个“其它效应”项目的量表,范围从“轻微有光泽”到“小瘀伤和/或结痂”。 指南指出,“如果申请人使用除这两个量表之外的其它量表(例如,收集皮肤反应进展变化的单数值量表)来评估观察到的皮肤反应,申请人应根据他们选择的替代量表以及根据指南中要求的两个量表报告得分。此外,如果可能的话,申请人应向 FDA 提出会议申请,在开展研究之前与 FDA 讨论他们的替代量表和统计分析计划。” FDA 在联邦公报中表示,希望征询对指南草案的评议,以及“量表和任何替代方法,包括国际监管机构推荐方法”的评议,这些方法可能已成功用于对仿制 TDS 产品 I/S 潜力比较性评估。“FDA 还特别邀请公众就致敏性本身的比较性评估发表评议,即是否存在除比较刺激性评估之外,比较致敏性评估可能无法提供足够信息的临床情形。” 整理:识林-椒 参考资料 |