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出自识林

2019-03-05

美国《21 世纪医药法案》带来的创新监管方法正在使新药研发现代化。具有主方案（Master Protocol）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的现代化方法的一个例子。由于这些试验的复杂性和潜在的监管影响，这些试验经过良好设计并得到很好的执行对于确保患者安全性和获得可支持药品批准的质量数据是重要的。

传统上，肿瘤药研发涉及一系列临床试验，研究单一疾病中的一个或两个药。另一类临床试验（即，具有主方案的临床试验）则旨在同时评估在成人和儿科癌症中相同整体试验结构内的一种以上研究用药物和/或一种以上癌症类型。《主方案 — 加速癌症药和生物药研发的高效临床试验设计策略》行业指南草案为后一类临床试验的设计和执行提供了建议。主方案可包含需要特殊考虑的具体试验特点。主方案设计类型的示例包括通常称为篮式和伞式的试验：

篮式试验涉及在多个癌症群体中研究单一研究用药物或药物组合，癌症群体由疾病阶段、组织学、先前所用治疗药物数量、遗传或其它生物标志物，或人口统计学特征定义。篮式试验通常被设计为单臂，以总体应答率作为主要终点的活性评估试验。在子研究中看到的强烈应答信号可允许扩展以生成可支持上市批准的数据。

图 1：篮式试验设计主方案示意图

伞式试验旨在评估单一疾病人群中多个研究用药物作为单一药物或组合药物用药。子研究可以包括剂量确定部分，以在开展活性评估部分之前确定研究用药物组合的安全剂量。

图 2：伞式试验设计主方案示意图

主方案中的设计考量点：

• 给药方案（Dosing）：FDA 强烈建议在主方案评估之前建立每个研究用药的推荐 2 期剂量（RP2D）。
• 共用对照组（Common Control Arm）：在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，申办人可以使用共用对照组，共用对照组应该是目标人群目前的治疗标准（standard of care，SOC）。共用对照组可能会随时间而改变，因为更新的药物有可能替代 SOC。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。
• 新型组合（Novel Combinations）：申办人应为旨在评估两个或多个研究用药物同时给药的研究提供强有力的科学依据。申办人还应确保已为每个可能具有抗肿瘤活性的药物确定了 RP2D。
• 添加和停止治疗组（Adding and Stopping Treatment Arms）：主方案和统计分析计划应根据预先指定的中期分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。
• 独立的数据监测委员会（Independent Data Monitoring Committee）：如果申办人预计一个或多个子研究的结果将构成上市申请的基础，主方案应描述并提供独立的放射学审查委员会章程，以执行基于肿瘤的盲法评估，以及独立数据监测委员会的章程，以监测有效性结果。
• 生物标志物开发（Biomarker Development）：评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。有兴趣开发特定生物标志物测试以作为伴随诊断器械上市的申办人应咨询负责审评体外诊断测试的相应 FDA 中心。

指南文件还描述了主方案设计的其它方面；试验开展；以及相关考量，例如生物标志物的共同开发、统计分析、安全考虑以及主方案内容。提供了有关申办人如何与 FDA 互动以促进高效审评的建议。还讨论了主方案实施和分析方面的挑战，例如评估研究用药迅速出现的安全性问题。

FDA 强烈建议申办人在研发计划早期与临床审评部门讨论他们根据主方案研发药物的计划，以便在提交前获得有关此类方案设计的反馈。FDA 鼓励申办人仔细阅读指南文件。

Renu Lal，药学博士 CDER 小企业协助

译自 FDA 小企业文章“FDA Modernizes Clinical Trials with Master Protocols”。

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编译：识林-椒
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