首页 > 资讯 > ICH专家工作组成员撰文谈模型引导药物研发（MIDD）指南进展

出自识林

2023-08-11

最近 ICH 模型引导药物研发（MIDD）工作组成员在《临床药理学和治疗学》杂志上公开发表了一篇观点文章[1]，介绍 ICH M15 MIDD一般原则指南的制定背景、进展以及后续步骤。

ICH MIDD 一般原则旨在提供提供通用的实践标准，包括在全球监管决策背景下对 MIDD 衍生证据进行基于风险的评估的框架工作。实现 MIDD 申请的计划、实施、报告和监管审评的一致性，需要全球一致的期望。

MIDD 的当前价值

随着药物开发效率的提高，模型引导方法与药物研发和监管审评的相关性不断增长。适当利用模型方法进行药物开发和模型引导药物研发 (MIDD) 可以选择最佳剂量，为研究人群提供合理性，并在设计更有效的试验时确定信息丰富的终点。MIDD 可以进一步提供框架，使得适应症可以外推到替代治疗范式和不同人群。在以下情况下，MIDD 的作用也在扩大：由于所研究的疾病导致其他类型的证据生成具有挑战性；以及在研究感兴趣的目标人群的药物开发问题时存在伦理和/或实践方面的问题；或者正在研究的模式具有复杂性。

MIDD 一般原则指南提案

过去十年来，与 MIDD 相关的区域监管和行业互动显著增长。尤其是，根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA）VI，美国 FDA 主办了一系列 MIDD 导向的研讨会，并在试点阶段后推出了专门针对 MIDD 计划和申请的配对项目会议。FDA 还修订了 MIDD 相关指南，并为 MIDD 相关申报建立了首个审评标准操作规定。对于行业监管研讨会和区域监管指南制定方面的兴趣也有类似的增长，包括中国国家药品监督管理局（NMPA）也制定了 MIDD 指南（下表1）。

表1. MIDD 相关区域和 ICH 指南或政策声明

在欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA）良好实践文件发表后，人们开始讨论是否需要制定一个总体性的 MIDD 一般原则指南。这篇文章就是对欧洲药品管理局（EMA）要求业界提供一系列良好实践以提高 MIDD 与监管申报的一致性和质量的回应。一些 ICH 指南直接或间接与 MIDD 的某些方面相关，但这些指南侧重于特定申请，并不提供有关参考建模和模拟、药代动力学 (PK)/药效学 (PD) 或量效方法的指导。最初的 ICH 主题提案是由美国药物研究和制造商协会 (PhRMA) 通过其 MIDD 工作组制定的，该工作组是为了响应 FDA 关于 MIDD 的 PDUFA VI 承诺以及未来行业与 FDA 联合互动的期望而成立的。

该主题提案必须与有关 MIDD 领域或围绕 MIDD 的 ICH 指南的持续更新或从头开发的其它提案保持一致。还需要考虑更新 ICH E4 量效关系指南。2020 年 6 月，ICH 管理委员会同意成立 MIDD 讨论组（讨论组于 2021 年 1 月成立，任期 1 年）来评估该提案并向 ICH 大会推荐前进路径。

讨论组同意将制定 MIDD 一般原则指南作为下一步，并将修订 E4 量效关系指南作为最优先的后续步骤。重要的是，讨论组认识到总体指南不会提供特定 MIDD 方法的具体细节，例如，群体 PK (PopPK)(/PD)、量效关系、定量系统药理学（QSP）、基于模型的荟萃分析 (MBMA) ）和基于生理学的药代动力学（PBPK）。然而，为每种方法制定一致的单独 ICH 指南以及尝试涵盖所有潜在应用的效率很低。讨论组还相信 E4 量效关系修订版将受益于 MIDD 一般原则指南。同样，这些方法未来与其他重要领域相互作用的潜力，例如应用于真实世界证据以及与人工智能/机器学习（AI/ML）的集成，被认为在更高的水平上得到了更好的覆盖。

MIDD 一般原则指南的后续主题提案于 2021 年 11 月获得 ICH 大会批准，并分发给 ICH 各方。ICH MIDD 讨论组同时还制定了路线图，概述了 ICH MIDD 相关指南，以帮助优先考虑其发展。

主题提案获得批准后，ICH M15 非正式工作组（IWG）于 2022 年 6 月组建，初步讨论于 2022 年 9 月开始。根据 ICH 流程，IWD 在概念文件和业务计划最终确定和批准后成为专家工作组（EWG）。指南的制定从启动到完成预计需要 3 年时间。

MIDD 一般原则指南概述范围

EWG 预计 MIDD 一般原则指南将涵盖以下主题：

(i) 概述 MIDD 的一般范围和原则，提供一些在整个药物开发过程中适当使用 MIDD 的一般性例子。

(ii) 关于高层战略规划、数据质量和相关性、分析的规划和实施、结果解释、报告和记录的一般性建议，目的是在整个药物生命周期中改善 MIDD 的沟通。

(iii) 基于风险的评估概念，使得 MIDD 申请的严格性与基于分析结果的监管决策的影响或风险相称。

(iv) 多学科团队框架，以加强药物开发和 MIDD 作用决策中涉及的互动和对话。

(v) 关于申办人和监管机构之间关于 MIDD 申请的规划、实施、提交和评价的互动的高级别一般建议（具体的程序建议超出了指南范围）。

范围包括重点关注基于风险的评估概念、多学科团队在 MIDD 战略方面协调的价值，以及当 MIDD 的应用对监管决策产生更大影响时，需要尽早与全球监管机构保持一致，提供高级别的指导。

尽管基于风险的评估的应用和对 MIDD 产出影响程度的考虑成为行业和监管机构之间的讨论点已经有一段时间了，这一概念最近在与欧盟和 FDA 的监管互动的可信度框架中被正式化。这种方法的协调使得 EMA 科学建议/资格和 FDA MIDD 配对会议计划能够成功互动。基于 FDA 的初步审查经验，该框架正在探索新兴的建模方法，例如机械建模和 AI/ML 建模。MIDD 参与者和其他决策者之间需要更密切地协调一直是整个行业和监管机构的共同主题。更一般性地说，需要确保多学科团队将 MIDD 活动的战略规划与潜在的临床开发问题保持一致，以便这些活动能够适当地为相关临床研究提供信息并从相关临床研究那里获得信息。

在全球范围内，每个地区都有单独的程序，涉及行业如何与监管机构合作，寻求有关潜在 MIDD 应用的建议，协调工作的最终评估方式，以及可以在多大程度上指导监管决策。然而，重要的是，围绕交互性质的一般需求和考虑因素是共同的。实现申请流程和随后的申办方与监管机构讨论中涵盖的关键方面的一致性，以及对监管机构建议的预期详细程度的共同看法，将有助于确保作为全球药物开发计划一部分的沟通的效率。

未来 MIDD ICH 指南的价值

在实践层面，M15 指南将提供一个涵盖广泛的 MIDD 方法和应用的总体框架。M15 的采用应防止在 ICH 层面为每种类型的 MIDD 方法制定类似的指南（甚至多个区域指南）的需求。但，指南并不排除针对个别方法和申请提供具体的附加指南，而是捕捉各种方法的共同特征。

该指南应作为一个路标，标志着 MIDD 从研发（R&D）中的一个利基部分演变为证据生成的关键来源。在这方面，将 MIDD 战略规划作为药物开发计划的组成部分被认为是一个重要的建议。从监管审评的角度来看，采用统一的决策方法和决策标准透明度，应该可以提高组织内部和组织之间结果和沟通的一致性。

最终指南的采用以及随后的培训和实施为 MIDD 作为一个在研发界得到更广泛理解的概念在全球范围内进一步采纳奠定基础。

在这方面，如图 1 所强调的，在 MIDD 应用程序的规划、实施、报告和监管审评中实现理解和期望的协调是良性循环的一部分，这应该推动实践的标准化、更高的认识和接受度，进一步明确其在监管决策中的作用，以及在研发战略中的重点利用。

图1. ICH M15 一般原则指南对模型引导药物研发（MIDD）未来实践的预期价值

这种相互作用的核心是监管机构和行业之间的互动，无论是在 MIDD 从业者层面还是在多学科团队层面，他们都需要在计划的使用环境中理解并共同调整申请的可信度。未来的一个重要目标是提高所有利益相关者的理解水平并调整期望。在这方面，预计该指南将允许在全球多学科监管审查流程和相关监管决策中更有效地定位和评估 MIDD 方法得出的证据。具体而言，预计指南将为作为监管决策的支持或主要证据的基于风险的 MIDD 评价提供指导。

总结和后续步骤

根据 ICH 政策，在计划于 2024 年进行公众咨询之前，ICH M15 讨论期间的讨论和产生的材料都是保密的。EWG 成员期待通过认可的区域科学会议与 MIDD 群体进行互动，我们将在会上提出概念文件、收集反馈并参与相关的科学讨论。作为这一过程的一部分，我们很高兴就实现这一点的步骤提供视角，以及我们对概念文件中概述的范围的集体观点。

我们对于 ICH MIDD 指南在全球药物开发和监管决策背景下实现未来实践方面所代表的重要里程碑备受鼓舞。

[1] Marshall, S., Ahamadi, M., Chien, J., Iwata, D., Farkas, P., Filipe, A., Frey, N., Greene, E., Kawai, N., Li, J., Lippert, J., Musuamba Tshinanu, F., Manolis, E., Peterson, M.C., Sarem, S., Shebley, M., Tegenge, M., Tsai, C.-H., Tu, C.-L., Otsubo, Y., Wei, J., Zhang, L., Zhu, H. and Karlsson, K.E. (2023), Model-Informed Drug Development: Steps Toward Harmonized Guidance. Clin Pharmacol Ther. url

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