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ICH发布《Q14分析方法开发》和《Q2分析方法验证》（R2修订）征求意见稿
出自识林
ICH发布《Q14分析方法开发》和《Q2分析方法验证》（R2修订）征求意见稿
2022-04-02
ICH刚刚发布Q14 Analytical Procedure Development 分析方法的开发，以及Q2修订版Q2(R2) Validation of Analytical Procedures 分析方法的验证，两份征求意见稿。尽管姗姗来迟，也是制药行业CMC领域翘首以盼。
Q2(R1) 现行版发布于2005年11月，十余年来一直是药品分析方法验证的圭臬。“准确度”，“精密度”，“检测限/定量限”等等验证方法论早已深入人心，成为所有化药和生物制品研发、转移、申报、质量控制中的日常工作。
Q14最早于2018年11月提出，距今已逾3年。从其标题“分析方法的开发”可以看出，该指南将填补药品分析的空白，形成“开发——验证”的闭环。目前，分析方法开发无权威指南可循，企业采取的方式不一而足，从“照着药典做”做的仿标准模式，到“换柱子”“换流动相”的简单试错，再到基于工艺开发QbD理念的AQbD（分析方法质量源于设计，识林曾有报道） 的系统性开发。
究其实质，一套分析方法也可视为一条“生产工艺”，同样有“车间”（分析实验室），有“物料”（样品和试剂），有“工艺参数”（如色谱柱温和流动相流速），有“产品”（即检测结果），当然还有“质量”（检测结果准确，分析方法可行）。但在仿制药主导的时代，分析方法得到的重视通常远不如生产工艺，最新的Q14和Q2(R2)将进一步扭转这一现状。
为便于企业理解研读，识林先将两篇指南的目录翻译如下，其中Q2(R1)和(R2)目录互相比对。此外，Q14的分析方法生命周期流程图也已翻译。
全文可至ICH官网或识林网站查阅。
简介与目录：Q14 Analytical Procedure Development 分析方法的开发
64页的Q14提出了基本的以及增强的科学方法来协调分析方法开发，并将ATP（分析目标概况）的概念整合到开发方法学中。
ATP被定义为“一套前瞻性的性能特征总结，用于描述分析测量方法的预期目的和预期性能标准。” 指南附录还专门提供一个ATP的示例。
该指南还讨论了如何开发多变量的分析方法，如实时放行分析方法，并指导如何在CTD中撰写和报告方法开发信息。
| ICH Q14目录
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1. 介绍
- 1.1 本指南目的
2. 范围
- 2.1 分析方法开发和生命周期管理的一般考虑
- 2.2 分析方法开发的基本方式与增强方式
- 2.3 分析方法的生命周期
3. 分析目标概况（ATP）
4. 分析方法开发和持续改进中的知识和风险管理
- 4.1 知识管理
- 4.2 风险管理
5. 分析方法的耐用性和参数范围的评价
- 5.1 耐用性
- 5.2 分析方法参数范围
6. 分析方法控制策略
- 6.1 分析方法的既定条件
7. 分析方法的生命周期管理和批准后变更
8. 多变量分析方法的开发
9. 实时放行检测的分析方法的开发：特殊考虑
10. 分析方法相关信息的申报
- 10.1 一般监管考虑和文档
- 10.2 增强方式的文档
- 10.3 多变量分析方法和RTRT的文档
11. 术语
12. 参考文件
13. 附录
- 13.1 附录A – 分析方法的生命周期
- 13.1.1 小分子原料药（DS）中作为特定工艺相关杂质的立体异构体的测定
- 13.1.2 抗TNF-α单克隆抗体的效价的测定
- 13.2 Annex B: 附录B：MODR的验证策略
- 13.3 Annex C: 附录C：多变量模型生命周期组成的示例
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简介与目录对比：Q2(R2) Validation Of AnalyticalProcedures 分析方法的验证
38页的Q2(R2)指南“就如何运用和评估各种验证项目提供了指导和建议”，并与Q14文件保持一致。
该指南描述了分析方法验证研究，以及如何将先验知识纳入验证研究设计中去。
它还包含两个附件；附录1说明了如何选择验证项目，而附录2提供了分析技术的示例。
Q2此次修订还旨在纳入更多“分析方法的最新应用”，如近红外光谱法和拉曼光谱法。
从下面的目录对比可以看出，新版Q2不但新增了大量新内容（见表格内加粗），在顺序编排上都有相当大的变化，必将对企业CMC研发工作带来深远影响。
| ICH Q2（R1）目录
| ICH Q1（R2）目录
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| 部分 1：分析方法的论证正文
1. 介绍
2. 需论证的分析方法类型
表
术语
部分 2：分析方法的论证：方法学
介绍
1. 专属性
- 1.1. 鉴别
- 1.2. 含量测定和杂质检查
2. 线性
3. 范围
4. 准确性
- 4.1. 含量测定
- 4.2. 杂质（定量）
- 4.3. 申报数据
5. 精密度
- 5.1. 重复性
- 5.2. 中间精密度
- 5.3. 重现性
- 5.4. 申报数据
6. 检测限度
- 6.1. 根据直观评价
- 6.2. 根据信噪比
- 6.3. 根据响应值的标准偏差和斜率
- 6.4. 申报数据
7. 定量限度
- 7.1. 根据直观评价
- 7.2. 根据信噪比
- 7.3. 根据响应值的标准偏差和斜率
- 7.4. 申报数据
8. 耐用性
9. 系统适用性试验
| 1. 介绍
2. 范围
3. 分析方法验证研究
- 3.1. 分析方法生命周期中的验证
- 3.2. 可报告范围
- 3.3. 稳定性指示特性的证明
- 3.4. 多变量分析方法的考虑
- 3.4.1. 参考分析方法
4. 验证试验，方法学和评价
- 4.1. 专属性/选择性
- 4.1.1. 无干扰
- 4.1.2. 正交方法对比
- 4.1.3. 技术内在论证
- 4.1.4. 申报数据
- 4.1.4.1. 鉴别
- 4.1.4.2. 含量测定，纯度和杂质检测
- 4.2. 工作范围
- 4.2.1. 响应
- 4.2.1.1. 线性响应
- 4.2.1.2. 非线性响应
- 4.2.1.3. 多变量校正
- 4.2.2. 范围下限的验证
- 4.2.2.1. 根据信噪比
- 4.2.2.2. 根据线性响应的标准偏差和斜率
- 4.2.2.3. 根据范围下限的准确度和精密度
- 4.2.2.4. 申报数据
- 4.3. 准确度和精密度
- 4.3.1. 准确度
- 4.3.1.1. 标准物质对比
- 4.3.1.2. 加标研究
- 4.3.1.3. 正交方法对比
- 4.3.1.4. 申报数据
- 4.3.2. 精密度
- 4.3.2.1. 重复性
- 4.3.2.2. 中间精密度
- 4.3.2.3. 重现性
- 4.3.2.4. 申报数据
- 4.3.3. 准确度和精密度的综合方法
- 4.3.3.1. 申报数据
- 4.4. 耐用性
5. 术语
6. 参考文件
7. 附录 1 验证试验的选择
8. 附录 2 分析技术的说明性示例
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识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议： - QA：应深入理解分析方法验证的各个环节，确保质量控制过程符合ICH Q2(R2)指南的要求。
- 注册：需熟悉本指南以确保注册申请中的分析程序验证数据符合ICH成员国的监管要求。
- 研发：在分析方法开发和验证过程中，需遵循本指南的指导原则，确保方法的科学性和合理性。
- 临床：在临床试验样品分析中，需确保分析方法的验证工作满足本指南的规定，以保证数据的准确性和可靠性。
文件适用范围：
本文适用于化学和生物/生物技术药物的商业化药物物质和产品的放行及稳定性测试中的新或修订的分析程序。同样适用于作为控制策略一部分的其他分析程序，遵循基于风险的方法。科学原理可以在临床开发期间适当地应用。 要点总结： - 分析方法验证目的：证明分析方法适用于预定目的，包括特性适用性总结和一般指导。
- 验证研究设计：验证研究应提供足够证据，证明分析方法满足其目标，包括性能特性和相关标准。
- 报告范围：确定分析方法的报告范围，确保包括规格限制在内的准确性、精密度和特异性。
- 专属性/选择性：通过无干扰、正交方法比较或技术固有的理由来证明分析方法的专属性或选择性。
- 准确度和精密度：通过准确度测试和精密度测试，或结合方法评估分析方法的适用性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
