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《21世纪医药法案》要求的现实证据是什么？
出自识林
2017-02-15
《21世纪医药法案》对FDA的影响
奥巴马总统签署312页的《21世纪医药法案》为法律，为FDA和NIH带来了意义深远的改革。
法案最为广泛的影响之一，FDA必须将真实世界证据（real world evidence） 整合到其监管决策的制定过程中。该法案粗略地将真实世界证据定义为来自除随机临床试验以外来源的数据，并指出他们包括安全性检测研究、观察性研究和登记记录。它指使FDA在2年内就使用真实世界证据建立一个框架草案。在上个月《New England Journal of Medicine》中，FDA的十多名官员发文说明应慎重处理真实世界证据，“不确定的质量和来源、非专业的简易分析工具，以及缺乏同时具备医疗知识和分析知识研究人员，在大数据汇总时可能导致有缺陷的研究分析的设计，从而产生不正确或不可靠的结论”，此外，文中还提到“仍需慎重，应削弱使用这种证据获得“快速胜利”的期望”。本文的下半部分将重点介绍。
《21世纪医药法案》介绍了一个小群体使用抗生素药物 的批准途径。所谓“限制人群途径”提供了一种在有限患者群体中有良好利益-风险特征的批准用于治疗严重危及生命的感染的抗生素药物的方法。FDA有18个月的时间发布描述标准、程序和其他证明这一新途径的安全性和有效性的一般考虑因素的指南草案。
《21世纪医药法案》还创造了一个新名词——再生先进疗法 （regenerative advanced therapies）。该名词保留用于临床数据显示具有潜在解决严重或危及生命疾病但不充分的干细胞治疗及其相关方法。一些团体希望再生药物批准途径可以更快。但是，FDA推辞说“我们认为对干细胞治疗现行监管审批标准太严格主要原因是，缺乏对发展细胞治疗产品可用途径的了解，以及缺乏一个系统方便的组装支持许可不同地点独立个体干细胞治疗的重要临床数据的方法”（参考Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks，New England Journal of Medicine，November 30, 2016）。
该法案的其他内容包括旨在加强以下各项措施：以患者为中心的药物开发；药物开发工具的认证；药物连续制造的监管；以及新型临床试验设计的开发。该法案还提高了FDA工作人员的薪金上限，以便于雇佣和保留工作人员。
FDA正在与行业利益相关者谈判《处方药使用者费用法案VI》（Prescription Drug User Fee Act VI，PDUFA VI）的条款。同时，FDA在新任总统特朗普的领导下将迎来新任局长，这可能导致FDA在2017年发生进一步改变。
以上内容参考Cures Act shakes up the FDA and NIH，Asher Mullard，Nature Reviews Drug Discovery，Published online 29 Dec 2016 原文地址
真实世界证据 Real-World Evidence
Real-World Evidence是什么？ Real-World Evidence可以告诉我么什么？FDA多个核心办公室/中心的15名官员在 《New England Journal of Medicine》的文章对此进行了阐述。
Real-world evidence的介绍
RWE存在的风险：不确定的质量和来源、非专业的简易分析工具，以及缺乏同时具备医疗知识和分析知识研究人员，在大数据汇总时可能导致有缺陷的研究分析的设计，从而产生不正确或不可靠的分析结论。
RWE的关键问题：1. 数据来源选择，包括数据来源的人群、数据收集的方法；2. 数据分析方法。辨识RWE的这两个关键问题是非常重要的。
RWE与传统临床试验的比较 传统临床试验 ：不同于真实的临床或家庭环境，而是基于特定患者群体在特定环境下的研究。研究者会制定复杂的入组条件来筛选试验患者，使用详细的CRF （case-report forms）登记信息，并且由专业研究人员监督整体过程，以此，保证数据的可靠性和可追溯性。传统临床试验提供了科学的治疗过程中药品的安全性和有效性信息，但是，其不具备普适性，尤其与实际应用人群控制存在出入。另外，传统临床试验很少提供关于伴随疾病和治疗的相互作用以及坚持治疗的数据。大型临床试验费用每年持续增长，而获得的临床证据并未随之增长。
RWE ：数据来源复杂，包括电子病历、医保理赔、疾病登记库、可穿戴设备和社交媒体等。电子病历和登记数据不是为了某项具体研究而收集的，也未经目的性的处理。个人穿戴设备和软件APP获得的RWE的可靠性也不如临床试验。
RWE的研究方法、应用 随机化 。
计划干预，无论是否随机，都可以用于三级医疗和学术环境（强化支持和丰富的资源），也可用于“real-world”环境（缺乏严格控制的临床研究支持，与临床研究的相似度低）。因此，对分析讨论RWE必须明确告知应用方法，以保证使用最佳方法分析研究RWE。
随机化在传统临床试验是保证偏差最小化和平衡治疗组间潜在风险的重要工具，对于real-world研究也同样有效。
在观察性研究中，RWE可用于提出前瞻性试验的假设、评估干预性试验的普遍性、监管医疗产品的安全性、检查治疗应用变更等。目前，大家对RWE的热情主要来自于：希望可以使用观察性研究对药品疗效进行因果推论。但是，观察性研究在进行药品有效性对比时，很难排除混杂因素的干扰。
为排除RWE依赖数据自身的不确定性需要去除混杂因子，甚至需要创新医学统计学方法来处理这些不确定性。
结论 最重要的，区分不应基于是否计划干预或使用随机化。 RWE与计划干预和随机化的概念是完全兼容的。
这部分内容参考 Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?，December 8, 2016，The new england journal of medicine 原文地址
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