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【专栏】美国FDA的决策逻辑 - 下
出自识林
2016-11-26
在前天的【美国FDA的决策逻辑 - 上】一文中提到，FDA作出决策时不得不注意到：尊重科学与专业，依靠制度和程序，加强决策透明度。这个结论不是从理论分析推演而来的，而是FDA在处理争议时必须考虑的，否则就很难应对外在压力和维护FDA内部科学家共同体。而这种内部共识对FDA而言是非常重要的。从一个具体的案例切入，我们可以更好理解FDA在决策时的考虑。
最近的案例：Exondys 51审批过程中的争议
FDA将关于药品、生物制品、医疗器械以及其他产品上市前许可申请进行审评审批的决策权力，下放到比较低的层级。例如，一般情况下的创新化合物的首次批准的权力下放至药品审评与研究中心（CDER）新药办公室（OND）下属的二级办公室主任级别的官员批准上市。但是，对于有争议的药物，决策将由更高级别的官员作出。当决策以科学为基础时，依然会产生争议吗？争议产生之后，将如何决策？Exondys 51的故事最为典型。
FDA于2016年9月19日批准了一款备受争议的药物Exondys 51（eteplirsen），这是首个用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物，由Sarepta Therapeutics公司研发。DMD是一种罕见X染色体隐性遗传疾病，表现为进展性肌肉退化和肌无力，患者一般为男孩，全球发病率为1/3600，该病会使患者活动能力逐步丧失，随着疾病进展，患者一般在20岁左右早逝。FDA内部对于该药的批准有着不同寻常的不同意见，从对关键科学问题的争论演变为正式争议，该药的最终准许决定由FDA局长Robert Califf医师做出。
在争论乃至争议的过程中，CDER内部负责具体技术问题的科学家（新药办公室下属的二级办公室ODE I的主任Ellis Unger）与专家咨询委员会的投票意见（7:6）认为企业提交的证据不足以支持批准，但是CDER的主任Janet Woodcock告知审评小组打算授予加速批准并在企业补充提交数据后完成了建议批准的决策备忘录；而Unger则通过向局长正式上诉、递交科学争议解决上诉的渠道，推动FDA代理首席科学家组织启动了科学争议解决程序审查委员会；最终，Califf局长选择听从Woodcock主任的意见，决定批准Exondys 51。
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Exondys 51审批争议的思考
第一，科学是非此即彼的判断吗？
也许有人认为，科学就像我们学习的初等代数，一切题目都有一个唯一正确的答案。但是，世界不是如此简单。薛定谔的著名假说“薛定谔的猫”，不仅说明了客观规律具有不确定性，更说明了主观观测对于结果可能有决定性影响。当然，关于药物的研究未必如此复杂，但是谁又能断言自己掌握了绝对的科学？关于药品审评审批的决策，所依靠的科学并非“非黑即白”“非此即彼”的判断。有关药物的科学，不仅是不断发展的，而且是具有不确定性的。不断发展，就意味着未来的科学观点可能否定今天的判断，药物的风险常常需要一定的时间才会暴露出来。具有不确定性，就意味着不能指望依靠一些简单的标准就可以做出最科学的决策；也许对某些药物而言，有限的临床试验数据未必就是最合理的指标。比如，在Exondys 51的故事里，面对同样的临床数据，Ellis Unger和专家咨询委员会中7名投不赞成票的专家，与Woodcock、另6名投赞成票的专家以及FDA局长的观点不一致。双方都在讨论科学，但依然可以有不同意见和看法。这都说明，科学具有不确定性，药品审批决策需要承担风险。
第二，面对科学的不确定性，FDA依靠什么来承担决策风险？
这是一个充满不确定性的世界。如果说英国脱欧、特朗普胜选是“黑天鹅”事件，那么，科学的不确定性更难评估和应对。FDA宣称自己的决策基于科学，其应对科学不确定性的办法是不断发展监管科学，以不断凝聚有关药品的科学共识。但是，一切科学都不是标有确定答案的数学习题，而FDA必须在当下做出选择。
FDA除了依靠科学共识这个基础，更重要的是要依靠制度和程序。确立了制度和程序，即使不同人的最终判断出现差异，但这个组织依然可以做出自己的、确定的判断。FDA的办法就是建立以内审为基础的决策机制，通过颁布自我约束的“良好审评规范”（GRP）和标准操作规程（SOP），形成层级分明的决策体系。决策过程强调以下几个方面：
一是不追求零事件、零风险，不强调绝对安全和根除风险，而是追求风险和效益的平衡，强调最大限度减低风险。这反映了FDA对科学的理性认识。
二是重群体数据和证据，特别是来源于临床试验的数据，轻所谓“专家观点”。在Exondys 51的故事里，即使专家咨询委员会有否定的投票结果，FDA依然可能给出正面的决定。决策权归属于最后承担责任的人。
三是重视过程管理和弹性管理，要求各级决策人书面阐明决策依据，并公布决策依据和评审报告，从而减少个人因素的影响。在Exondys 51的故事里，每一个做出决定的人员，都要将自己的意见清楚地写下来。一旦有争议，可以由审查委员会来分析，将个人感情因素摒除在外，而聚焦于科学认识和判断。当然，最终的决策权由局长做出。在Exondys 51的故事里，Califf局长签署最终决定备忘录，明确表示选择听从Woodcock主任的判断和对加速批准的授权。Califf局长表示，应由FDA的职业科学工作人员，而不是像他一样的政治任命者，做出批准决定。如果历任局长对于药品批准都持类似态度，CDER主任这个职位就是最重要的决策者。他／她必然要寻求内部科学家群体的支持，以分担决策的巨大压力。
第三，如何寻求实现内部科学家群体的共识？
固然，坚持不同意见的Unger医师是很有勇气的。他不仅反复向Woodcock主任表达不同意见，而且在Woodcock主任做出决定之后还按照程序将争议上诉到局长，甚至在Califf局长起草备忘录草案之后还提出了自己的不同看法。很多评论者都赞成他的意见，认为FDA的批准决定没有充分科学证据。
不过，CDER主任Woodcock医师何尝不是意志坚强！在Exondys 51的故事里，她没有选择支持下属，而是坚持认为，在做出批准决定时，“FDA考虑了该药的潜在风险，以及该疾病对儿童的生命威胁和损害并且缺乏可用治疗药物。”FDA在公布批准决定后，将有关争议公开，无形中也对Woodcock构成巨大压力。【强悍如铁：FDA CDER主任Woodcock - 识林资讯 2016/9/21】
其实，出现争议和不同意见，并不必然带来群体的分裂。从科学角度而言，Unger医师和Woodcock医师关于Exondys 51在临床试验中科学合理的阈值争论是关键；但从决策程序角度而言，Unger医师的不同意见得到认真对待才是关键。局长决定备忘录的终稿指出，争议的关键点是抗肌萎缩蛋白的产生量是否足以合理可能地预测临床获益。备忘录终稿反映了Unger偏爱的10%阈值的观点，也说明了Woodcock关于FDA应在保持其法定框架的同时尽可能地发挥最大灵活性的立场。在追求科学真理的道路上，“和而不同”更能凝聚科学家的共识。从这个角度来说，有较为完善的机制确保内部争议迅速地逐级递交上来，建立公开透明的制度让不同声音得到表达，让不同意见得到认真对待，更有利于FDA内部的团结和共识。
结语
《洛杉矶时报》的评论在讨论Exondys 51得到批准时认为，FDA首要标准应该是“让不安全的药远离市场，如果一种药物是安全的，但有效性不足，监管机构可以选择睁一只眼闭一只眼”。而FDA的评价显然与此不同，Woodcock在给CDER员工的电子邮件中表示，“Exondys 51的批准反映了FDA在法律框架内应用灵活性处理我们经常在罕见、危及生命的疾病中遇到的挑战的能力。”其实，FDA的能力更表现在，有透明的机制确保内部争议得到重视，让不同声音得到表达；同时，在公开不同意见的压力下，FDA仍有科学家愿意承担责任、做出决策。
作者：齐麟
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