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【周末杂谈】看 FDA 处理 Daraprim 事件
出自识林
【周末杂谈】看 FDA 处理 Daraprim 事件
2020-03-08
2月28日，美国FDA批准了艾滋病患者使用的、治疗寄生虫感染的药品Daraprim达拉匹林25毫克（原料药 是pyrimethamine，乙胺嘧啶）的第一个仿制药 。达拉匹林和其所属图灵（Turing）公司，2015年曾产生了轰动性新闻。图灵总裁Martin Shkreli将药品从每片13.5美元飙升到750美元（5000%），并在公众舆论下和国会听证会上毫无愧意，被称为全美国最令人讨厌的人【贪婪还是谎言 — 美国众议院聆讯Turing制药公司前CEO Martin Shkreli 2016/02/07】 。2018年3月9日，几乎是两年前的今天，Shkreli被以证券欺诈罪判刑入狱7年【涨价一哥获刑7年，药价困境仍在继续 2018/05/17】 。随即，FDA开始考虑通过批准达拉匹林的仿制药，靠市场竞争降低药价。
有意思的是，FDA用了近6年（ANDA 申报日期约为2014年4月，申报者是美国Cerovene公司）才批准了第一个仿制药。而且在此期间，尽管有来自公众和国会的巨大压力，达拉匹林的市场价一直没有降。这个药是普通片剂，其原料药乙胺嘧啶合成也不难。2016年澳大利亚悉尼的一组高中生在实验室合成了3.7克的乙胺嘧啶，才用了20美元，相当于每片中的原料药才14美分。当然，高中生们这样做只是为了显示这个药不应该卖那么贵，并不能作为严格的成本核算。
为何ANDA这么难批呢？从各方消息判断，难点在BE 试验，因为难以拿到参比制剂 。为加强对少数需要特殊保障安全性的药品的管理，FDA有一个称为风险评估与减轻策略（risk evaluation and mitigation strategy, REMS ）的机制。REMS通常要求经销商未经许可不得向任何个体或企业销售带有REMS约束的产品，这就使得仿制药厂必须向品牌药厂直接购买药品。一旦品牌药厂拒绝向仿制药厂销售药品，仿制药厂几乎没有合法途径获得参比制剂，也就无法做BE。这道用以保护患者的“安全门”，被有些“聪明”的品牌药厂拿来作为阻碍竞争的“防护门”【FDA 采取基础步骤改善仿制药企业对品牌药样品的获取 2017/11/09】 ，【参比制剂不是想买就能买，原研公司放出新拦路虎 REMS 2018/05/14】 。品牌药达拉匹林的持有者图灵公司，就是用的这个办法，钻了个漏洞。
美国药品法21 USC§355-1(f)(8) 中关于REMS有如下限制：“任何许可人都不应用REMS来阻挡或拖延改良药或仿制药的批准”。关键是法律只是说不应阻挡批准，没有说不能阻挡研发。这可能是“保护门”所依赖的法律上的灰暗地带。
也许有人会问：美国不是常说要遵守法律的意向，而不仅是法律的条文吗（spirit of the law vs letter of the law）？从意向上看，不应阻挡批准就已经意味着不能阻挡研发了。这个问题问的好，因为如何看待这个问题是有讲究的。
先来看看FDA是如何说的。素以支持仿制药发展著称的FDA上任局长Scott Gottlieb医学博士在2017年6月21日的题为“FDA努力清除阻碍仿制药竞争的壁垒”的文章中坦诚如下。‘我们知道有时法规会被钻空子，致使仿制药延迟批准，形成与法规意向相违背的结果。例如，仿制药的研发通常需要1500-3000剂量的参比制剂。但品牌药厂会用像REMS这样的机制来限制仿制药厂获得参比制剂。 我想采取措施来促进竞争，以实现国会立法的意愿。但是，国会立的有些法是要在药物创新和低价仿制药间建立微妙的平衡。FDA执法时的重要责任是维护这个平衡”。不知别人读到这些话感受如何，笔者对仿制药的前途感到悲观，尽管文章的题目很积极。
至于FDA是如何做的，最直接的就是本文开始提到的，用了长达六年时间才批准了这个技术上似乎并不难研制的仿制药。FDA采取的另外一个行动在2018年5月，采用信息公开的方法，列举仿制药厂请求FDA文字说明获取参比制剂并不影响REMS实施或没有不可接受的安全隐患，试图用“公开羞辱”品牌药厂的办法制造舆论压力，促使其尽快满足仿制药厂的购买请求【买不到参比制剂？FDA说“谁不给你？我来帮你曝光他”2018/05/14】 。参比制剂和REMS都不是家喻户晓的概念，面向民众的信息公开，恐怕影响有限，但有信息公开总比没有强。
再来看看前美国联邦最高法院法官，被誉为法律界保守派领袖的Antonin Scalia的说法。1989年，他在芝加哥大学法律评论杂志上发表的一篇题为“The Rule of Law as a Law of Rules”的文章中，有这样一些话（大意）：“所有的泛论都存在某种程度上的不完善，因此每一部法律也都有一些不合适处。人们有时呼吁法官们要无畏，因为他们必须要顶住民主社会至上的民意。法官们最重要的作用就是在出现偏激民意时保护被告的个体，并维护法律系统的平衡。这种平衡恰恰是为了避免急速和彻底地实现偏激民意而设计的”。原文精炼，特引如下：“All generalizations are to some degree invalid, and hence every rule of law has a few corners that do not quite fit. Judges are sometimes called upon to be courageous, because they must sometimes stand up to what is generally supreme in a democracy: the popular will. Their most significant roles are to protect the individual criminal defendant against the occasional excesses of that popular will, and to preserve the checks and balances within our constitutional system that are precisely designed to inhibit swift and complete accomplishment of that popular will.”
读了Scalia法官的这段话，再联想到其它，让我对Gottlieb局长的话和行为有了新的认识。
FDA的作用之一通过制定规章来解释、细化和丰富美国药品法。从这个角度看，FDA有点像形成判例法的法庭，具有解释、细化和丰富法律的功能。药品法和FDA规章，有不完善之处是正常的，不急于修改，尤其是不要为了迎合偏激民意而仓促修改，这会破坏法律所代表的平衡机制。美国仿制药法案的全称是“药品价格竞争与专利期补偿法案”，顾名思义就是品牌药业与仿制药业间的利益平衡。平衡得如此之好，以至众议院全票通过，参议院未投票而只是口头唱票就通过了。
达拉匹林的年销售额最高是2016年，约8千万美元。相比之下，2016年美国品牌药业和仿制药业的销售额分别是3334亿美元和1161亿美元。岂能让这点“小钱”来影响两大阵营间维持多年的重大利益间的平衡？当然不能。不要说为此修改国会制定的法律，就连修改FDA自己制定的规章或REMS政策都谈不上。当然，拒绝销售参比制剂的做法绝不限于图灵一家。但系统地解决问题需要利益集团间达成共识，但目前看来机会还不成熟。
民众和国会的愤怒，自然应该设法平息，但时间是最好的解药。让罪魁祸首Shkreli锒铛入狱，管它是什么罪名，皆大欢喜。FDA信息公开的“公开羞辱”手法，无论是否能迫使品牌药企业开口参比制剂，在道义和情理上是先手。从局长大人往下，不时公开表态，表达FDA积极促进的愿望和设想，并广泛征求业界的意见，都是颇有路数的做法。事实证明，这些做法灵验。
最后回到“遵守法律的意向，而不仅是法律的条文”的问题上来。这里所说的法律是议会的行政立法，是利益集团达成的宏观协议，不是法院断案产生的判例法。法院的职责是解释法律（即断案），往往是基于一桩微观案件的、控方和辩方对某个法律条文的认识有异议时，给出的一己（或几个法官的）之见。Scalia法官倡导谨慎释法（judicial constraint），主张法院在解释法律时，尽量少说，尽量就事论事地细释，而不是泛释，尽量给法院今后的解释留出空间。FDA的地位特殊，对于药品法来说，它不仅是执法者，也有很大的解释法律的责任和权利。对部门规章来说，FDA既是制定，也是执行和解释规章者。因此，谨慎释法（包括规）也适用于FDA。不靠修改法律和规章来平息公众事件，是上策。
上述这些说法有个大前提，就是对整个法律和规章系统的合理性和有效性，有基本的信任，所以“头疼医头，脚疼医脚”的局部、保守释意方式才有可取之处。否则，很多事情就无从说起了。
作者：榆木疙瘩® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
