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【识林主题词】新增基因编辑、临床试验方案、医药代表，更新人工智能、知识管理、变更、完全回应函等
出自识林
【识林主题词】新增基因编辑、临床试验方案、医药代表，更新人工智能、知识管理、变更、完全回应函等
2025-10-25
— 主题词，是识林针对制药行业的关键概念，基于大量资料的综合分析，从定义、工作流程、法规指南、文献案例等多个维度梳理的系统知识纲要。截至目前，识林【主题词库】已上线超过1000个主题词，还在陆续增补当中。
— 从主题词入手，也是使用识林的最佳方式之一。主题词的系统性、全面性和索引功能，既适合岗位新手快速入门，也适合老手随时备查。区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，旨在帮助识林企业用户开展系统学习，将外部知识有效地转化为内部认知，切实提升业务能力。
— 识林也期待用户在学习主题词的过程中，发现问题、提出建议，并评论反馈。
新增主题词
【基因编辑 】
Gene Editing
作者：识林向导@寒星苍梧
概述
基因编辑（Gene editing）
NMPA定义为采用基因编辑工具对生物体基因组中特定目标基因进行插入、删除、修改或替换的一项遗传工程技术。所采用基因编辑工具包括经基因工程改造的核酸酶、CRISPR-Cas 系统等。FDA定义为利用核酸酶依赖性基因编辑技术或非核酸酶依赖性基因编辑技术在体外或体内对人类体细胞基因组的特定位置进行DNA序列插入、删除、修改或替换的过程。WHO定义为使用指导RNA，将核酸酶定位到基因组中待切割的位点。
基因编辑和基因修饰不是相同意义的词语。在目前国内药监经常使用的基因修饰一词从内容看应当包含了基因编辑。总结来看，基因编辑强调对DNA序列的定点改造。而慢病毒载体等基因修饰系统则是非定点的插入序列，因此不是基因编辑技术。
基因编辑和体内基因治疗 产品不是必然关系。如AAV载体药物虽然是基因治疗产品但没有使用基因编辑技术，如Casgevy这种用基因编辑技术改造的细胞治疗 产品也不是体内基因治疗产品。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等10+，包括：
【临床试验方案 】
Clinical Trial Protocol
概述
试验方案（Protocol，Clinical Trial Protocol，treatment protocol）：指说明临床试验 目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础，该内容也可以在其他参考文件中给出。 试验方案包括方案及其修订版。*NMPA 药物临床试验质量管理规范
Protocol : A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. *ICH E6(R1) Good Clinical Practice
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等20+，包括：
E3：临床研究报告的结构与内容 （9.7 STATISTICAL METHODS PLANNED IN THE PROTOCOL AND DETERMINATION OF SAMPLE SIZE；10.2 PROTOCOL DEVIATIONS）
【有效性 】
Efficacy, Effectiveness, Therapeutic Effect
概述
有效性，疗效（Efficacy / Effectiveness / Therapeutic Effect）：有效性是指在理想和受控的情况下，一种疗法对疾病或症状提供预期治疗效果的程度。（Efficacy refers to how well a therapy provides the expected therapeutic effect on a disease or symptom under ideal and controlled circumstances. ）
在监管法规和技术指南里，“有效性”通常与“安全性”、“质量”一起，成为药品获得上市、使用、标签 说明等方面必须要满足的条件。药品有效性必须通过科学、系统、可重复的临床证据证明，具有统计学和临床意义，而非偶发性或个别反应。
“有效性”的关键要素：
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等15+，包括：
【医药代表 】
Pharmaceutical Sales Representative
作者：识林向导@灰色
概述
法规定义：医药代表是指代表药品上市许可持有人 在中华人民共和国境内从事药品信息传递、沟通、反馈的专业人员。参考：NMPA 医药代表备案管理办法（试行） 2020.09.22
医药代表主要工作任务：
（一）拟订医药产品推广计划和方案；
（二）向医务人员传递医药产品相关信息；
（三）协助医务人员合理使用本企业医药产品；
（四）收集、反馈药品临床使用情况及医院需求信息。
法规出台前，最早医药代表作为一种职业是在2015年10月出版的《中华人民共和国职业分类大典》中被纳入的，还原了医药代表的定位和社会价值，其意义重大。《中华人民共和国职业分类大典》对医药代表的职业定义是：代表药品生产企业，主要工作包括药品信息传递、沟通、反馈的专业人员，负责执行医药产品的推广计划与方案，向医务人员传递医药产品的相关信息，协助医务人员合理使用本企业的医药产品，对药品临床使用情况及医疗机构需求情况进行及时收集、反馈。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等15+，包括：
修订主题词
【人工智能 】
Artificial Intelligence
修订纪要：
2025-09-30 更新近期资讯及社区问答示例，补充以下文件：关于印发《人工智能生成合成内容标识办法》的通知 ，该办法于2025年9月1日起施行
2025-08-15 更新了识林发布的对比解读，将文中关键图表加入到主题词概述，全球主要药监机构_AI_监管的进展与方法概览 ，增加图片：主要药监机构的AI定义、全球主要药监机构AI监管图景（按发布时间）/（按文件层级）
概述
人工智能技术应用领域非常广泛，本页面主要梳理人工智能在大健康领域中的法规指南、实践情况以及行业动态。
人工智能（Artificial Intelligence）定义：
Artificial intelligence (AI) covers a very broad set of algorithms, which enable computers to mimic human intelligence. It ranges from simple if-then rules and decision trees to machine learning and deep learning.（人工智能（AI）涵盖了一组非常广泛的算法，这些算法使计算机能够模仿人类智能。它的范围从简单的if-then规则和决策树到机器学习和深度学习。）
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等30+，包括：
【知识管理 】
Knowledge Management
修订纪要： 2025-10-23，新增2.1 国内药监 GB/T 44651.2-2025 知识管理实施指南 第2部分：制药 ，新增3.1 药监实践 ICMRA Identifiers to Enable Pharmaceutical Quality Knowledge Management (PQ KM) – a Progress Report
概述
在信息爆炸的年代，我们每天都被海量的信息所包围，这既是一种机遇，也是一种挑战。机遇在于，我们可以接触到前所未有的丰富信息和知识；挑战则在于，如何从这些信息中筛选出真正有价值的“知识”，并将其转化为个人或组织的智慧和力量。无论对个人还是组织（包括企业）都应将知识视为一项重要的资产。因此，做好知识管理 变得尤为的关键和重要。
在各领域中，知识（knowledge）都是一个重要概念。它与信息（information）和数据（data）不同。例如，我们可以说书籍包含了知识，因为通过学习书籍，我们可以成为专家。然而，书籍实际包含的是数据。通过阅读书籍并将这些数据整合到我们对世界的认知模型中，我们就将这些数据转化为了知识。
概括来说，知识是存在于我们头脑中的一些东西，它代表了我们对世界的理解。知识是通过主动学习过程获得的，该过程将我们接收到的信息片段整合到我们对世界的认知模型中。
通常，我们不会对知识做严格定义，而是通过DIKW金字塔（Data-Information-Knowledge-Wisdom，数据-信息-知识-智慧）来与其它相关概念对齐（align）。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等40+，包括：
【变更 】
Change
修订纪要：
2025-10-22，新增CDE 化学药品批准后药学变更管理方案技术指导原则（征求意见稿） 、CDE 治疗用生物制品批准后药学变更管理方案起草及评价技术指导原则（征求意见稿） 、CDE 预防用生物制品批准后药学变更管理方案技术指导原则（征求意见稿） 等；更新FDA审评指南MAPP 5200.7 Rev.1 ANDA Amendments and Supplements Reviewed by the Division of Filing Review 以及EU Best Practice Guides (BPGs) for the Submission and Processing of Variations in the Mutual Recognition Procedure相关指南等
2025-09-23，更新EU最新“变更指南 ”和EMA的新变更框架使用指南Guidance on the application of the revised variations framework
概述
变更 （Change/variation），是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
对企业来说，持续改进、与时俱进是生存和发展不可避免的，因此药品生产企业会在日常工作中常常希望进行各种各样的变更
Change: refers to a change that includes, but is not limited to, the product composition, manufacturing process, quality controls , analytical methods, equipment, facilities or product labelling information made to an approved marketing authorization or licence by the marketing authorization holder. Also referred to as “variations” or “post-notice of compliance changes” in other documents.
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等85+，包括：
【完全回应函 】
Complete Response Letter，CRL
修订纪要：
2025-08-12 更新：
更新“1. 概述”完全回应函定义
更新“2. 法规指南”
更新“3. 实施指导”
更新“6.资讯”相关资讯
新增“4. 视频”、“5. 讨论”部分
概述
完全回应函（Complete response letter，CRL ，CR）
21 CFR 314.3 Definitions: Complete response letter is a written communication to an applicant from FDA usually describing all of the deficiencies that the Agency has identified in an NDA or ANDA that must be satisfactorily addressed before it can be approved. 完全回应函是FDA 发给申请人的书面沟通，通常描述该机构在 NDA 或 ANDA 中发现的所有缺陷 ，这些缺陷必须在获得批准之前得到令人满意的解决。
于 2008 年 8 月 11 日生效的 Final Rule BLA 相关法规中添加了向BLA申请人发送完全回应函的规定。CRL将描述具体的缺陷，并且在可能的情况下概述申请人为获得批准应采取的行动。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等25+，包括：
【亚硝胺 】
NDMA
修订纪要：
2025年9月11日新增FDA指南关于输液袋中可浸出 NDBA 及其他小分子亚硝胺的最新科学和技术信息 、 资讯识林-亚硝胺杂质SME AI助手简介 等内容 ；更新MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见 等
2025年1月10日 FDA 发布确定药品中 N - 亚硝胺杂质的推荐可接受摄入量限度：致癌效力分类方法的开发和应用
2024年11月4日 USP 新发布亚硝胺药物分析杂质2种，目前总计59种
2024年10月29日 根据用户反馈，增加 APIC 和 EFPIA 发布的亚硝胺杂质相关指导文件，其中 EFPIA 更新了其Drug Substance Workflow for Quality Risk Management of Nitrosamine Risks in Medicines 文件至 3.0 版本
概述
自2018年7月在缬沙坦原料药 中检出N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA，亚硝胺）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如 NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA) 等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R2） (《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》 )指南中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
亚硝胺药物成分相关杂质 （Nitrosamine Drug Substance-related Impurities，NDSRIs） NDSRIs are a class of nitrosamine impurities that have been identified in many drug products and also could be present in active pharmaceutical ingredients (APIs) . These impurities share structural similarity to the API (having the API or API fragment in the chemical structure) and are therefore unique to each API. NDSRIs generally form in the drug product through nitrosation of APIs (or API fragments) that have secondary or tertiary amines when exposed to nitrosating agents such as residual nitrites in excipients used to formulate the drug product. NDSRIs often lack carcinogenicity and mutagenicity study data (typically from animal studies) from which an AI limit can be determined.
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等45+，包括：
其他新增或修订主题词还包括：【GCP 】，【取样 】，【疫苗 】，【优效 】，【真实世界 】，【非劣效性 】，【知情同意 】，【临床研究报告 】，【研究者手册 】，【GMP 】，【mRNA 疫苗 】，【高效液相色谱 】，【液相色谱仪 】，【色谱 】等等。
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岗位必读建议： QA ：确保质量管理体系符合M7（R2）指南要求。注册 ：在注册文件中体现对DNA反应性杂质的评估和控制。研发 ：在药物研发阶段即考虑杂质的评估和控制策略。文件适用范围： 本文适用于化学药、生物制品、原料药等药品类型，针对创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由CDE发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。
文件要点总结： 风险评估 ：强调对药物中DNA反应性杂质的系统性评估，以识别和量化潜在致癌风险。控制策略 ：明确提出控制DNA反应性杂质的策略，包括工艺优化和质量控制。安全阈值 ：规定了DNA反应性杂质的安全阈值（TTC），以限制致癌风险。数据要求 ：强调在药物研发和注册过程中提供充分的数据支持杂质控制策略。监管更新 ：指出监管机构可能根据科学进步更新对DNA反应性杂质的评估和控制要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：应深入理解先进治疗药品的定义和分类，以便在药品开发过程中遵循正确的研究方向和路径。注册（Reg.） ：必须熟悉先进治疗药品的分类原则，以便准备和提交符合监管要求的注册文件。质量保证（QA） ：需掌握文件中的分类和监管要求，以确保产品质量管理和合规性。工作建议：
研发（R&D） ：在开发新药时，特别关注药品的物质基础、生产工艺及功能用途，确保研发项目符合先进治疗药品的分类标准。注册（Reg.） ：在准备注册资料时，明确指出产品所属的先进治疗药品类别，并提供充分的科学证据支持分类决策。质量保证（QA） ：在质量管理体系中，纳入先进治疗药品特有的监管要求，确保从研发到生产全过程的合规性。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：必读。应根据PACMF要求，建立和维护质量管理体系，确保变更管理符合规定。 注册：必读。负责提交PACMF申请，与监管部门沟通，确保变更管理合规。 生产：必读。需理解PACMF要求，实施变更时遵循批准的方案，控制产品质量。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：必读。需确保变更研究符合指导原则，监督变更实施过程，保证产品质量。 注册部门：必读。负责变更注册申请，确保申报材料符合要求。 生产部门：必读。根据变更指导原则调整生产工艺，确保生产过程合规。 研发部门：必读。参与变更研究工作，提供技术支持。 适用范围：
要点总结：
变更研究主体责任 ：持有人/登记企业负责设计并开展变更研究，全面评估变更对药品的影响。变更分类 ：根据对药品安全性、有效性和质量可控性的影响风险，变更分为重大变更、中等变更、微小变更。关联变更 ：一项变更可能伴随或引发其他变更，需综合考虑各项变更研究工作的要求。稳定性研究 ：变更后需进行稳定性研究，必要时增加研究批次或延长研究时间。包装材料和容器变更 ：变更可能影响药品的保护性、功能性、安全性和质量，需进行相应的研究验证。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
RA（注册） ：必读。需熟悉PACMP的申请和修订流程，确保注册申报符合要求。QA（质量管理） ：必读。负责监督PACMP实施过程中的质量控制，确保变更符合GMP要求。研发 ：必读。需理解变更对产品的影响，提供支持变更的科学数据。生产 ：必读。执行PACMP中规定的变更，并负责变更后的工艺验证。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。应确保临床试验方案符合CDE要求，及时与药审中心沟通交流，确保方案科学性和合规性。注册（Reg） ：必读。负责提交临床试验申请和补充申请，确保资料完整，遵循沟通交流流程。研发（R&D） ：必读。在设计临床试验方案时，需参考ICH指导原则和相关法规，确保方案的科学性和完整性。适用范围：
文件要点总结：
沟通交流的重要性 ：强调了在临床试验申请前后与药审中心进行沟通交流的必要性，以及沟通交流资料的准备要求。临床试验方案的核心地位 ：明确临床试验方案是国家药品监督管理局审评的核心资料，关系到临床试验质量和受试者安全。审评标准 ：规定了药审中心对临床试验方案科学性、完整性、可操作性和风险可控性的评价标准。方案变更管理 ：提出了临床试验方案变更的自评估和分类处理要求，以及变更后的沟通交流流程。临床试验登记与信息公示 ：要求申办者在药物临床试验登记平台登记方案信息，并由药审中心进行审核。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
申办者：全面评估方案变更的必要性和合理性，确保受试者安全。 QA：监督方案变更流程，确保符合指导原则。 临床运营：管理方案变更过程，包括伦理审查和资料更新。 注册：了解变更对注册申请的影响，必要时提出补充申请。 文件适用范围：
文件要点总结：
方案变更主体责任 ：申办者需承担临床试验方案变更的主体责任，全面评估变更的必要性和科学合理性。变更分类 ：根据影响程度，分为实质性变更和非实质性变更，明确两者的区分标准和处理流程。安全风险评估 ：申办者在变更前需进行全面的安全风险评估，特别是实质性变更对受试者安全的影响。伦理审查要求 ：方案变更需遵守伦理审查规定，必要时更新相关文件。变更管理与资料要求 ：明确了方案变更实施前后的资料提交要求和信息更新流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
“QA”：必读。应根据文件要求，更新和维护质量管理体系，确保变更管理符合ICH Q12标准。 “注册”：必读。需掌握PACMP的申请流程和要求，以便正确提交和修订变更管理方案。 “研发”：必读。在拟定药学变更时，应依据文件指导原则进行风险评估和研究方案设计。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, also known as the Community code relating to medicinal products for human use, is a comprehensive regulatory framework that governs various aspects of medicinal products, including their definitions, scope, placement on the market, manufacture, importation, labelling, advertising, and pharmacovigilance, among other things. This directive has been amended several times to incorporate new regulations and to address evolving needs in the pharmaceutical sector.
Applicable Positions:
Regulatory Affairs (RA) : Must stay updated on all changes to ensure regulatory compliance.Quality Assurance (QA) : Ensures that manufacturing and quality control processes adhere to the guidelines.Research and Development (R&D) : Needs to be aware of the definitions and classifications that may affect new drug development.Clinical Research : Should be knowledgeable about the requirements for clinical trials and pharmacovigilance.Marketing Authorization Holder (MAH) : Responsible for compliance with all aspects of the directive, including pharmacovigilance and product labelling.Work Suggestions:
RA : Continuously monitor updates and amendments to Directive 2001/83/EC to ensure timely implementation of changes.QA : Develop and maintain quality systems that are aligned with the directive's requirements for GMP and GDP.R&D : Design research projects with awareness of the directive's classifications and definitions to facilitate smooth regulatory pathways.Clinical Research : Ensure that clinical trials are conducted and reported in compliance with the directive, focusing on safety and efficacy.MAH : Maintain oversight of all activities related to the product's lifecycle, from development through to post-marketing surveillance.Scope of the Directive:
Applies to all medicinal products for human use intended to be placed on the market within the European Union. Covers chemical药品, biological制品, vaccines, radiopharmaceuticals, and advanced therapy medicinal products. Includes regulations for both innovative drugs and generic medicines, as well as specific provisions for homeopathic and herbal medicinal products. Key Points from the Directive:
Definitions and Classifications : The directive provides a comprehensive list of definitions for terms such as medicinal product, active substance, excipient, and various categories of medicinal products, including advanced therapy medicinal products and homeopathic medicinal products.Marketing Authorization : No medicinal product can be placed on the market unless a marketing authorization has been issued by the competent authorities, with specific procedures for mutual recognition and decentralized procedures.Pharmacovigilance : A robust system for monitoring the safety of authorized medicinal products and detecting any changes to their risk-benefit balance is mandatory.Manufacture and Importation : Manufacturing of medicinal products is subject to authorization and must comply with good manufacturing practices (GMP).Labelling and Package Leaflet : Specific requirements ensure that all necessary information is provided to healthcare professionals and patients, including details of the product, its uses, dosage, and potential side effects.Conclusion:
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。需熟悉修订后的变更框架，更新注册流程和文件，确保从2026年1月15日起使用新的变更指南和电子申请表（eAF）版本。研发（R&D） ：必读。需了解变更分类和程序，以便在产品开发阶段考虑未来的变更管理。质量管理（QA） ：必读。需掌握变更指南，确保质量管理体系变更符合新规定，并及时更新相关文件。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 MAH/申请人 ：负责确保药品中亚硝胺含量控制在规定限度内，设计或调整生产工艺以预防亚硝胺形成，并在必要时提交上市许可变更。QA ：监督药品生产过程，确保符合GMP规范，审核亚硝胺风险评估和控制策略。研发 ：在药品开发阶段考虑亚硝胺风险，参与制定和优化生产工艺。注册 ：了解法规要求，准备和更新药品注册文件，包括亚硝胺风险评估和控制措施。文件适用范围 本文适用于所有人用药（化学药和生物制品），包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于在欧盟上市的药品，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。
文件要点总结 亚硝胺风险评估 ：所有人用药必须进行亚硝胺风险评估，无论市场状态或产品类型。审查呼吁 ：针对化学合成API和生物API的药品，要求MAH进行风险评估、确认性测试和风险缓解措施。风险缓解措施 ：MAH需设计生产工艺和控制措施，以预防或减少API和成品药中N-亚硝胺的存在。限度设定 ：根据ICH M7(R2)原则，为亚硝胺设定特定的可接受摄入量(AI)限度。监管要求 ：欧盟监管机构与国际伙伴合作，协调监管要求，确保药品质量和安全。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床运营团队（Clinical Operations） ：熟悉所有临床试验步骤，确保试验设计和执行符合GCP和CTR要求。监管事务团队（Regulatory Affairs） ：掌握CTA提交流程和各成员国的要求，确保法规合规性。药物警戒团队（Pharmacovigilance） ：了解并执行SUSAR及其他安全事件的报告流程。数据管理团队（Data Management） ：负责确保临床试验数据的透明性和保护个人信息。文件适用范围：
要点总结：
单一申请流程 ：强调了CTR下单一临床试验申请和文件的要求，包括所有相关成员国的通用部分和特定成员国的特定部分。
授权前国家批准 ：明确指出，在相关成员国开始临床试验前，必须获得该成员国的批准。
透明度要求 ：新增了对临床试验数据和文件的透明度要求，强调了向公众披露信息的重要性。
临床试验信息系统（CTIS） ：介绍了CTIS的使用，这是支持CTR要求的程序化工具。
最大时间线设定 ：规定了明确的日历天数，包括默认决定或申请失效的规则。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
本文件适用于制药行业的“注册”岗位，因为他们需要了解和遵循欧盟关于药品上市许可变更的详细指南，以确保药品注册和变更符合欧盟法规要求。 对于“QA”岗位，他们需要根据这些指南来监督和确保药品的质量控制流程与欧盟标准一致。 “研发”岗位需要了解这些变更指南，以确保在药品开发过程中的任何变更都符合欧盟的法规要求。 工作建议：
“注册”岗位：必须熟悉这些变更指南，并在提交药品上市许可变更申请时严格遵守。建议定期更新知识，以跟上欧盟法规的任何变化。 “QA”岗位：应根据这些指南审查和批准所有质量控制流程的变更，确保所有变更都经过适当的验证和文件记录。 “研发”岗位：在进行药品开发和变更时，应参考这些指南，以确保研发活动和结果符合欧盟的法规要求。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
本文件为“ANDA Submissions – Prior Approval Supplements Under GDUFA”行业指南，适用于以下岗位必读：注册（Reg） ：需了解GDUFA性能目标对PAS提交的影响，以及如何根据GDUFA III承诺信中的规定，准备和提交ANDA的PAS和修订。QA ：应掌握FDA对ANDA的PAS和修订的评估和行动目标，以确保质量管理体系符合FDA的最新要求。研发（R&D） ：需理解FDA对ANDA的PAS提交的性能目标，以及何时需要预批准检查，以便在产品开发过程中做出相应调整。 工作建议：
注册（Reg） ：密切关注FDA对ANDA的PAS提交类别的变更，及时调整ANDA的PAS提交策略，确保符合GDUFA的性能目标。QA ：根据FDA的性能目标，审查和优化内部流程，确保PAS的提交和修订能够满足FDA的时间框架要求。研发（R&D） ：在产品开发过程中，考虑到FDA对PAS的性能目标，合理安排研发计划，特别是在涉及可能需要预批准检查的变更时。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
“临床”（负责设计和执行临床试验，必须理解OS作为终点的考量） “注册”（负责药品和生物制品的市场批准申请，需了解OS数据对注册决策的影响） “QA”（确保临床试验设计和执行符合FDA指南要求，包括OS评估） 工作建议：
“临床”：在设计临床试验时，应优先考虑将OS作为主要终点，并在试验方案中预设OS的评估计划，包括中期分析和最终分析的时间点。 “注册”：在准备市场批准申请时，应收集和提交OS数据，即使OS不是主要终点，也应在假设检验计划中包含OS，以评估疗效。 “QA”：监督临床试验的设计和执行，确保所有关于OS的评估都遵循预设的统计分析计划，并符合FDA的指导原则。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南
适用岗位：
本文件为药物注册部门（注册）必读，因其涉及新药上市申请的详细要求。 质量保证部门（QA）需了解，因其包含药品生产和质量控制的标准。 研发部门（研发）应参考，因其可能涉及到新药开发的早期阶段。 工作建议：
注册部门需确保新药申请符合FDA的所有技术要求和格式。 QA应监控新药开发过程中的合规性，确保数据的完整性和准确性。 研发部门应在早期阶段考虑法规要求，以指导药物设计和开发。 适用范围：
要点总结：
新药申请要求 ：“应当”包括所有调查研究和与药品相关的信息，以支持药品的安全性和有效性评估。专利信息提交 ：新药申请“必须”包含有关专利的信息，包括专利认证和声明。临床试验要求 ：强调了“明确”的临床试验标准，确保试验的充分性和控制性。上市后监测 ：要求企业进行“规定”的上市后药品安全报告和记录。加速审批程序 ：对于严重或危及生命的疾病，FDA“鼓励”基于替代终点或临床终点的加速审批。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
CBER （生物制品审评和研究中心）：必读。CDER （药品审评和研究中心）：必读。RA （注册事务）：必读。QA （质量保证）：必读。研发 ：必读。生产 ：必读。工作建议：
CBER/CDER ：监控法规变化，确保审评流程和决策符合最新要求。RA ：熟悉申请程序和文件要求，准备和提交生物制品许可申请。QA ：确保产品质量符合规定标准，包括GMP要求。研发 ：在产品开发阶段考虑法规要求，进行必要的非临床和临床研究。生产 ：遵循cGMP，确保生产过程和产品质量。适用范围：
要点总结：
生物制品许可申请： 明确了生物制品许可申请的提交流程和所需数据，包括非临床和临床研究数据。许可的批准与拒绝： 规定了生物制品许可的批准条件和拒绝许可的情况。许可的撤销和暂停： 详述了许可撤销和暂停的条件及程序。听证程序： 为许可撤销或暂停提供听证机会。保密信息： 规定了生物制品相关数据和信息的保密要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究协调员（CRC） ：了解去中心化临床试验的执行标准，确保试验流程符合FDA规定。临床研究科学家（CRS） ：掌握去中心化试验的设计要点，指导临床试验方案的制定。临床运营团队（CRO） ：熟悉去中心化元素的监管要求，优化临床试验的运营管理。适用范围说明：
文件要点总结：
去中心化试验设计： 明确了去中心化临床试验的设计要求，强调了对试验数据的远程监控和收集的重要性。远程患者互动： 规定了通过电子方式与患者进行互动的指南，包括远程知情同意和远程数据输入。数据安全与隐私： 强调了在去中心化环境中保护患者数据安全和隐私的措施。监管合规性： 指出了在去中心化试验中确保监管合规性的要点，包括对远程监控和数据管理的特别关注。技术平台要求： 鼓励使用可靠的技术平台来支持去中心化试验，确保数据的完整性和可追溯性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：需监控产品质量，确保符合FDA指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：负责理解并应用FDA指南，更新注册文件。 生产（Production）：需按照指南调整生产流程，减少亚硝胺污染。 QA工作建议： 定期检查生产流程，确保符合FDA对亚硝胺污染的控制要求。注册工作建议： 及时更新注册文件，反映FDA指南的最新要求。生产工作建议： 调整生产流程，减少亚硝胺污染，确保产品质量。
适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
本指南为涉及人类基因组编辑的基因治疗产品提供指导，因此以下岗位必读：研发（R&D）：负责产品设计和开发过程中的基因组编辑技术应用。 临床（Clinical）：负责临床试验设计和患者安全监测。 质量管理（QA）：确保产品开发和生产过程符合法规要求。 注册（Regulatory Affairs）：负责IND申请和与FDA的沟通。 工作建议 ：
研发（R&D）：关注基因编辑技术的选择、优化和风险评估，确保产品设计满足临床需求。 临床（Clinical）：设计临床试验时，考虑长期随访和不良事件监测，确保受试者安全。 质量管理（QA）：建立质量控制体系，包括产品特性、纯度、活性和稳定性的评估。 注册（Regulatory Affairs）：准备IND申请，确保包含所有必要的产品信息和研究数据。 适用范围 ：
要点总结 ：
产品设计 ：强调了基因组编辑方法的选择、基因修饰类型和程度、以及编辑组件的递送方法。非临床研究 ：包括了对产品活性和安全性的评估，强调了在靶和脱靶编辑的识别与表征。临床研究设计 ：推荐了包括研究人群选择、剂量和给药方案、治疗计划、监测和随访、研究终点在内的临床试验设计要素。长期随访 ：鼓励对接受人类基因治疗产品的受试者进行长达15年的长期随访，以评估临床安全性。与FDA的沟通 ：建议申办方在产品开发的早期与FDA沟通，讨论产品特定的临床前和临床阶段考虑因素。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保ANDA增补和补充申请符合FDA规定。 注册：负责ANDA的提交和审评流程，确保文件符合DFR的要求。 研发：在开发新强度或变更配方时，需参考文件要求。 工作建议：
QA：检查ANDA增补和补充申请是否符合21 CFR 314.101规定，确保文件的完整性和合规性。 注册：根据文件要求，对ANDA的原始提交和增补进行分类，正确路由至DFR或RPM/RBPM。 研发：在开发新药强度或变更配方时，参考文件中的变更类型，确保变更符合FDA的规定。 适用范围：
文件要点：
ANDA接收标准 ：明确了ANDA的接收标准，包括原始ANDA的接收和拒绝接收（RTR）的FDA规定。DFR审评重点 ：DFR审评ANDA的变更，包括新增强度、配方变更、Rx-to-OTC转换等，以识别并提前解决可能的缺陷。提交分类与路由 ：详细说明了如何根据ANDA的状态和变更类型进行分类和路由，包括新强度和配方变更。文档室职责 ：文档室工作人员负责审查提交文件，确定提交类型和适用编码，以及是否需要DFR审评。变更控制表 ：记录了MAPP的修订历史，包括对IT系统语言的更新。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保原料药和成品的杂质水平符合FDA推荐的可接受摄入量限度。 注册：在药品注册过程中，需考虑亚硝胺杂质的控制策略和可接受摄入量限度。 研发：在药物开发阶段，评估亚硝胺杂质的风险，并确定适当的控制措施。 生产：在生产过程中，采取措施以减少或消除亚硝胺杂质的生成。 文件适用范围：
要点总结：
推荐可接受摄入量限度 ：基于预测的致癌潜能分类，为亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）提供了推荐摄入量限度的框架。风险评估和控制策略 ：要求制造商和申请者进行风险评估，并在必要时开发控制策略，以确保NDSRIs水平符合推荐限度。实施时间表 ：为已上市药品和在研发或FDA审查中的药品提供了实施风险评估、确认性测试和提交所需变更的不同时间表。超出推荐限度的处理 ：如果药品中的NDSRIs水平超过FDA推荐限度，制造商和申请者应与FDA沟通，并考虑采取适当的风险缓解措施。科学依据的替代方法 ：鼓励使用科学数据来支持替代的可接受摄入量限度，例如通过化合物特定的数据或适当的替代物进行读穿分析。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 注册（负责药品注册文件的准备和提交） 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制） 临床（临床试验阶段的药品质量控制） 工作建议：
QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。 适用范围：
要点总结：
DNA反应性杂质的评估： 强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。风险评估方法： 提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。控制策略： 详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。生命周期管理： 强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。临床开发考虑： 在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
MAH（上市许可持有人）：必读。需定期审查制造流程，以识别并减轻亚硝胺杂质存在的风险。 QA（质量保证）：必读。确保药品质量、安全和有效性，遵守MHRA关于亚硝胺的指导。 注册：必读。负责提交亚硝胺风险评估、风险评价和确认性测试的相关文件。 适用范围：
要点总结：
风险评估责任 ：MAH应审查制造流程，识别并减轻亚硝胺杂质风险。提交要求 ：MAH需根据风险评估结果，提交相应的模板文件，并遵守特定截止日期。生命周期管理 ：MAH应持续审查风险评估结果，并在新信息出现时更新。可接受摄入量指南 ：MHRA提供了关于亚硝胺可接受摄入量的进一步指导。监管活动更新 ：MHRA不断更新关于亚硝胺提交要求的指导，包括非致突变性亚硝胺的处理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：应深入理解亚硝胺类杂质的控制策略，确保生产过程符合指导原则。 注册：在药品注册过程中，需关注亚硝胺类杂质的评估和控制，确保申报资料完整。 研发：在药物研发阶段，应评估亚硝胺类杂质的风险，优化工艺以避免杂质产生。 文件适用范围：
文件要点总结：
亚硝胺类杂质风险控制 ：强调药品上市许可持有人/药品生产企业应全生命周期管理药品，避免亚硝胺类杂质引入，若不可避免则需评估风险并控制在安全限度以下。亚硝胺类杂质产生原因 ：明确了工艺引入、污染引入和降解产生三种主要风险途径。控制策略 ：提出了避免为主、控制为辅的策略，要求在研发和生产过程中优化工艺，减少亚硝胺类杂质的产生。限度控制 ：依据ICH M7（R1）指南，对于有TD50值和无TD50值的亚硝胺类杂质，分别给出了限度控制的方法和计算公式。检测方法和全生命周期风险控制 ：强调了建立敏感且准确的检测方法，以及对上市产品进行持续的风险评估和控制。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
医药代表（MR） ：必读。需严格按照文件要求进行备案，并在推广活动中遵守规定。药品上市许可持有人（MAH） ：必读。负责医药代表的备案和管理，确保合规。市场（MKT） ：必读。需了解医药代表的推广活动范围和要求，以指导市场策略。合规（Compliance） ：必读。负责监督医药代表的活动，确保符合法规要求。工作建议：
MR ：确保个人备案信息准确无误，并在活动前获得医疗机构的同意。MAH ：及时更新医药代表的备案信息，对医药代表的活动进行监督和管理。MKT ：制定推广计划时，确保活动形式和内容符合法规要求。Compliance ：定期检查医药代表的活动，确保无违规行为发生。适用范围：
文件要点：
医药代表定义与任务： 明确医药代表的工作职责，包括拟订推广计划、传递信息、协助合理用药和收集反馈。学术推广形式： 规定医药代表可通过多种形式开展学术推广活动。备案管理责任： 药品上市许可持有人负责医药代表的备案和管理，包括信息的录入、变更和删除。违规行为禁止： 明确禁止药品上市许可持有人和医药代表的违法违规行为。行业自律与监督： 鼓励行业（学）协会制定规范和监督机制，建立信用管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究者（研究者） ：应深入理解受试者保护、试验方案执行、数据记录与报告等要求。临床试验监查员（CRA） ：需掌握监查计划、监查报告、数据监查委员会职责等要点。临床试验项目管理人员 ：应关注临床试验的质量管理、风险控制、多中心试验协调等。药物警戒专员 ：需了解不良事件报告程序及药物安全性评估。注册专员 ：应关注试验方案、研究者手册的编写和更新要求。文件适用范围：
文件要点总结：
受试者保护 ：强调受试者的权益和安全是临床试验的首要考虑因素，优先于科学和社会获益。试验方案要求 ：试验方案需清晰、详细、可操作，并在伦理委员会同意后执行。数据管理与记录 ：所有临床试验资料应妥善记录、处理和保存，确保数据的准确性和受试者隐私保护。伦理委员会职责 ：伦理委员会负责审查试验方案、知情同意书等文件，确保受试者权益。申办者责任 ：申办者负责临床试验的发起、管理，确保试验的科学性和伦理性，及时报告不良反应。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
QA：确保产品质量和合规性。 注册：了解法规要求，准备注册文件。 市场：确保营销活动符合法规。 工作建议 ：
QA：定期审查PDMA要求，确保分销过程中药品安全有效。 注册：在注册文件中包含PDMA合规声明，确保产品合法上市。 市场：避免推广过期或不合格药品，维护品牌形象。 适用范围 ：
要点总结 ：
药品安全与有效性 ：PDMA旨在确保消费者购买的药品安全有效，避免假冒、掺假、误标、效力不足或过期药品的风险。分销系统加强 ：立法增加了药品分销系统的保障措施，防止不合格、无效或假冒药品的引入和零售销售。相关法规与指南 ：包括PDMA文本、21 CFR Part 203和205，以及关于批发处方药分销商州许可的指南。执法与合规 ：CPGM 7356.022强调了PDMA药品样品分发要求的执行，以及关于21 CFR Part 203的血统要求的问答。样品捐赠 ：PDMA还涉及向免费诊所捐赠处方药样品的规定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
生物制药生产人员（生产） 生物制药质量控制人员（QC） 生物制药质量保证人员（QA） 注册事务人员（注册） 药物警戒专员（PV） 研发科学家（研发） 工作建议：
生产：密切关注生产过程中的变更，确保所有变更均符合WHO指南要求，并及时记录和报告。 QC：对变更后的产品进行严格的质量控制测试，确保产品符合既定的质量标准。 QA：审核和监督所有变更流程，确保符合法规要求，并提供合规性支持。 注册：了解变更对注册文件的影响，准备和提交变更相关的注册补充文件。 PV：监测变更对药物安全性的影响，更新药物安全信息。 研发：在产品变更过程中提供科学支持，确保变更不会影响药物的疗效和安全性。 文件适用范围：
要点总结：
变更管理程序 ：明确了对已获批生物治疗产品变更的监管程序，包括变更的分类、报告程序和所需数据。质量变更报告类别 ：根据变更对产品质量属性的潜在影响，将变更分为重大、中等、轻微和无影响的质量变更。安全性、有效性和/或产品标签信息变更 ：规定了对产品临床使用或产品标签信息变更的分类和报告要求。变更实施程序 ：详细描述了不同类别变更的实施程序，包括事前批准补充、轻微质量变更和紧急产品标签信息变更。监管机构和制造商的责任 ：强调了监管机构（NRAs）和制造商在确保变更后产品持续质量、安全性和有效性方面的责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责监督和确保生产过程符合GMP和WHO指南要求。 API制造（原料药生产）：需要了解原料药合成过程中的风险评估和控制策略。 FPP制造（成品药生产）：需要根据指南进行风险评估，确保成品药中亚硝胺杂质在可接受范围内。 研发：在药品开发阶段进行风险评估，设计合成路线以最小化亚硝胺的形成。 工作建议：
QA：定期审查和更新质量管理体系，确保符合WHO指南要求，监督风险评估和控制措施的实施。 API制造：在原料药合成过程中，识别和评估可能产生亚硝胺的风险，采取控制措施，如优化反应条件，使用不含亚硝胺的溶剂和原料。 FPP制造：对成品药进行风险评估，必要时进行亚硝胺含量检测，确保产品符合可接受摄入量限值。 研发：在新药研发阶段，考虑亚硝胺形成的可能性，设计合成路线和生产工艺以降低风险。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
合规（C） ：必读。需根据文件要求，更新和完善企业合规政策，特别是针对医药购销领域的规定。市场（M） ：必读。应调整市场推广策略，确保不触犯医疗服务中的不正之风。销售（S） ：必读。需严格遵守新的监管要求，特别是在医药代表管理方面。法务（L） ：必读。负责解读文件内容，为企业提供法律咨询和支持。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
互联网信息服务提供者（ISP） ：必读。应严格按照《人工智能生成合成内容标识办法》对生成合成内容进行显式和隐式标识，确保用户能够明显感知到内容的合成性质。网络信息内容传播服务提供者 ：必读。在传播内容时，需核验隐式标识，并在发布内容周边添加显著提示标识，提醒公众内容的合成性质。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
终止了 FDA 对上市申请采取行动时使用可批准信（approvable letters）不批准信（not approvable letters），而是向申请人发送一封完全回应函，以表明该申请的审评周期已经完成，但是该申请在当前状态并未准备好获批。FDA 修订其关于NDA和ANDA的相关规定，并且在