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【问答回顾】疫苗CMC和GMP专题课精彩问答摘录
出自识林
2022-05-26
5月21-22日，IPEM 邀请WHO的Ian Thrussell 先生和 Wacharotayankun 博士远程讲授疫苗专题的系列课程，并和来自PATH的高光博士一起在线答疑。
Wacharotayankun博士是疫苗CMC审评专家，参与了多项国外和国内疫苗产品的CMC审评，Ian Thrussell和高光博士最近两年在多家中国疫苗企业指导顾问，非常熟悉中国疫苗企业在GMP方面的痛点和短板。
两天课程干货满满，问答深入充分，现摘录部分，与大家分享。
Q: 疫苗产品的研发过程中，如何识别CPP？
A：基于ICH Q8药品研发和ICH Q9质量风险管理的相关原则。在产品工艺开发过程中，使用风险评估工具，识别并确定产品的目标质量概况（QTPP）、产品关键质量属性（CQA），在对产品和工艺有清晰认识的基础上，应用风险管理工具，如鱼骨图、FMEA、HAZOP等，进行风险评估，包括风险识别、风险分析和风险评估以帮助识别CPP。如使用鱼骨图对各个工艺操作单元的关键操作参数；使用HAZOP对灭活工序进行关键工艺参数分析；使用FMEA分析每一个因素对产品生产的关键性的影响等。基于风险确定CPP，第一步应认识和了解产品、工艺以及设备设施；第二步是利用各种风险分析工具对各个操作单元进行风险的识别；第三步基于上述知识开展风险分析，确定相应参数的关键性是否可以接受，以此完成产品的CPP确定。风险评估工具的应用随着对产品、工艺知识了解程度的增加而逐渐丰富、全面。
Q: 建立主种子库和工作种子库是否需要培养基模拟灌装?
A：通常主种子库、工作种子库等属于疫苗企业最重要的资产，应结合控制策略及质量管理要求，基于风险开展相应的工作。其中PIC/s GMP的附录2虽然没有明确指出必须进行培养基模拟灌装，但强调应基于风险开展相关确认与验证的工作。
在疫苗产品的生产工艺中，主种子库、工作种子库等是产品工艺最靠前的环节，一旦出现污染将对工艺生产带来挑战，尽管在后续的工艺步骤中可能会被发现和去除，但仍需花费大量的时间和资源开展调查；种子培养过程中的工艺操作存在一定的人工干预的无菌操作，因此建议开展培养基模拟灌装，确保其不会遭受到污染。
PIC/s对于ATMs先进疗法产品的指南中，对于细胞基因类产品要求基于风险评估，针对无菌操作开展必需的培养基模拟灌装。
Q: 如何开展产品分析方法验证的生命周期管理及再验证工作？
A：有关于分析方法验证的相关要求，实际上遵循的原则和工艺验证是一致的，即：分析方法开发、分析方法验证、持续的分析方法确认。当使用非药典分析方法，其验证可参照ICH Q2的相关规定执行。当使用药典分析方法，则可参照USP1225关于分析方法验证、USP1226分析方法再验证的相关规定。
包括但不限于以下情形，将触发分析方法再验证：分析方法发生变更；产品工艺发生变化，如：调整了稳定剂，或调整佐剂等导致疫苗的机制发生变化；基于风险评估后，认为需要进行再验证的情形，如：与对照方法进行对比，或产品质量回顾时对产品检验结果的趋势分析，发现趋势异常等情形。在验证工作结束后，还应开展基于全生命周期的持续分析方法的确认。
Q: 如何看待临床批次后到商业化生产前的CMC变更，举例：临床批次存放于-20℃以下，但是商业化生产计划改用2-8℃保存，目前的稳定性数据均支持两种存储温度。如果只有药学可比性研究是否充分？是否需要补充非临床或临床数据？如果不需要的话，CMC需要哪些方面才足够充分？
A：中国疫苗生产企业目前正处于发展变革期，在新冠疫情前很少有中国的疫苗企业把产品出口到国外，所以更多的生产和使用条件，都是比较适用于中国国内的情况。对于新产品开发，在研究期间应综合考虑产品目标国的市场需要；而对于已有产品的出口，则应根据目标国市场情况进行综合改良。如本案例中，-20度到2~8度的贮存条件改变，具有市场优势。企业在启动变更研究工作时，都需要基于风险来确定变更策略。如：哪些部分变化了？哪些部分没有变？变化的部分如何证明其风险可控、质量可控？
根据该问题所提供的信息，如果贮存条件变更的同时，产品工艺也发生变化，则有可能需要进行临床或非临床相关研究，证明其变更前后的可比性。可比性研究可参考ICH Q5E的相关要求。如果工艺未发生变化，需要提供药学研究数据，以证明贮存条件变更对产品质量是否造成影响，如原液及制剂在贮存条件变更下的长期稳定性研究数据、降解研究、热稳定性等表征数据，用于支持变更前后产品质量的可控性。
基于WHO关于产品注册与上市后变更的相关规定，结合本案例提到的变更项目，根据变更等级、产品开发过程中的研究数据等，综合确定变更资料提交监管的策略。申报WHO产品需要考虑WHO目标市场的使用适用性。如果该产品还需要进行4期临床研究，则可结合相关研究工作及其产品研发、生产所获得的知识，综合确定变更申报的策略。
Q: 可见异物分析中发现蛋白质凝聚时如何进行调查？
A：首先需要确认所观察到的可见异物，是否为蛋白聚集物；其次应分析该聚集物产生的情况是否属于正常的情况，即本次观察到的可见异物是否为首次观察到？其尺寸是否大于以往观察到的同类可见异物？或该批次的产品观察到同类可见异物的整体数量是否超过相同产品批次以往所观察到的数量？如果确定属于超趋势情况，则需要进行相关调查。
在开展相关调查时，可以使用鱼骨图等系统性的分析工具进行综合分析。如产品工艺或者所使用的与产品直接接触的容器、密封部件、工艺物料、包装材料等是否发生变更，确认类似情况在产品研发过程中出现过等，以评估判断其具体为哪一类型的可见异物，并进行相应的研究和验证。综合产品研发和生产过程所积累的信息，综合分析其可能的根本原因，并制定有效的CAPA。
因蛋白质聚集引起的可见异物应进行充分研究，应判断该内源性异物是否会对产品质量造成影响，并在产品上市许可申请资料中说明并获得监管方批准，必要时应在产品说明书中注明。疫苗产品中的内源性异物，也有因蛋白质本身的聚集有效抗原量变化，效价强度下降而影响临床疗效等情况。
FDA在2021年12月发布了《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates Guidance for Industry注射剂产品中可见异物的检查》指南，识林也就该指南组织过线上交流会和答疑会、异物与可见、检查与评价，可阅读和参考理解。
对于可见异物的接受标准，要设定一个可接受的范围，当超过该范围，无论是数量还是尺寸大小，都是不可接受的，这将会影响该批产品的最终处理决定。如果当批产品的可见异物项目处于不可接受的范围，应进行充分的确认，以判断其是否可能隐含一些不太容易被发现的情况。如可能存在的白色的颗粒物等，并根据所识别的可见异物情况，开展全面调查，以识别根本原因。后半程课程中，将会继续和大家介绍在实际工作中企业可能忽视的，关于玻璃瓶、胶塞等包装材料带来的可见异物的挑战。
Q: CCS是否可以基于无菌工艺风险评估报告，不需要进行阐述？
A：CCS并不是一份单纯的风险评估报告，是一项基于产品生命周期的、系统性的、以风险管理为基础的综合性文件。针对无菌生产所识别的关于无菌保障、微粒控制、热原/内毒素控制等风险，所做的一项风险控制计划，描述企业“要做什么”以及“为什么这样做”。CCS最重要的是需要列出相关控制措施，包括但不限于提问中的无菌工艺风险评估内容；根据所识别的风险，可采取的具体的分析及控制措施，以文件的形式提供给相关人员。
当起草CCS文件时，通常会发现以往的文件可能存在管理要求缺失或不足，因此应确定无菌工艺风险评估的相关内容是否已经完善，是否仍有需要补充或丰富的内容。在实际工作中往往第一版的CCS都不是那么成熟，可能至少需要第二版或第三版文件才能达到一个相对成熟的状态。所以CCS是一个动态的文件，而且该文件不是由QA人员单独完成，而是由一个团队来共同完成。
更多精彩问答，我们将跟踪汇总。本周末（5月28-29日）后半程课程，将重点讲解“疫苗的质量控制、现场审计、CCS策略、CAPA和常见缺陷及改进”等内容。同时，将抛出更多问题，请老师们线上解答。已收集到的近百个问题中，是否也有你所关心或疑惑的呢？点击“网址”投票。
法规指南解读适用岗位（必读）- QA：确保生产过程和产品质量符合CGMP要求。
- 生产：执行视觉检查程序，确保注射剂产品无可见颗粒。
- 研发：在产品开发阶段进行风险评估，确定颗粒物的潜在来源和控制策略。
- 注册：了解监管要求，确保产品注册文件符合FDA指南。
工作建议- QA：监控生产过程，确保100%检查和统计抽样计划的实施。
- 生产：使用合格设备和经过培训的人员进行产品检查。
- 研发：在产品开发中考虑颗粒物的风险，制定相应的控制措施。
- 注册：在产品注册过程中，强调颗粒物控制措施，确保符合监管要求。
适用范围本文适用于美国FDA监管下的注射剂产品，包括化学药品、生物制品和动物药品。适用于大型药企、Biotech公司、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点- 风险评估：强调在产品开发阶段进行风险评估，以识别和管理可见颗粒物的潜在来源和风险。
- 100%检查：要求对所有注射剂产品进行100%视觉检查，以确保产品无可见颗粒物。
- 质量控制：强调通过生命周期方法进行质量保证，包括生产和过程控制、稳定性测试以及投诉和退货产品的监控。
- 培训和资格认证：要求对执行视觉检查的人员和设备进行培训和资格认证，以确保检查的准确性和一致性。
- 非符合性处理：强调对检查过程中发现的质量问题进行调查，并采取适当的纠正和预防措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解制造过程变更对生物技术/生物产品的影响，并参与相关技术信息的收集。
- 质量保证（QA）：必须熟悉本指南，以确保产品质量、安全性和效力在制造过程变更后得到适当评估。
- 注册（Regulatory Affairs）：需掌握本指南内容，以指导药品注册过程中的技术文件准备和提交。
- 生产（Production）：应了解制造过程变更的评估原则，确保变更不会对产品质量造成不利影响。
文件适用范围：
本文适用于生物技术/生物制品，包括蛋白质、多肽及其衍生物，在化学药品或生物药品的生产过程中发生的变更。适用于由单一制造商进行的变更，包括合同制造商，以及在开发阶段或已获得市场授权的产品。由欧洲药品评价局（EMEA）、日本厚生劳动省/药品和医疗器械管理局（MHLW/PMDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、加拿大卫生部（Health Canada）和瑞士医药监管机构（Swissmedic）等机构发布和实施。 文件要点总结： - 变更后产品比较原则：强调了变更后产品与变更前产品在质量、安全性和效力方面的比较原则，确保变更不会对药品产生不利影响。
- 质量考量：详细讨论了分析技术、特性、规格和稳定性等质量方面的考虑因素，以及如何在制造过程变更后评估这些因素。
- 制造过程考量：强调了对变更前后的制造过程进行细致评估的重要性，包括过程控制和验证。
- 开发阶段的可比性证明：说明了在产品开发过程中进行可比性研究的重要性，以及如何使用非临床和临床数据来支持变更后产品的适用性。
- 非临床和临床考量：讨论了在计划非临床和临床研究时需要考虑的因素，以及这些研究如何帮助证明产品可比性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
- 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
- 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
- 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
- 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。 文件要点总结： - 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
- 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。
- 风险管理方法论：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。
- 质量风险管理的整合应用：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。
- 监管要求与沟通：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
