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出自识林

2022-10-14

合同生产组织/合同研发生产组织（Contract Manufacturing Organization/Contract Development and Manufacturing Organization，CMO/CDMO）的作用是与产品的授权所有者合作生产产品，有时还负责产品的设计。在这种情况下，“产品”可以是任何FDA监管的商品、食品、药物、器械、组合产品或生物制品等等。无论何种商品，投诉管理的基本原则和概念都是相同的。具体要求可能有所不同，特别是当涉及到向FDA报告不良事件的投诉时。本文概述了FDA以及各方在投诉管理方面的基本角色和责任。

CMO/CDMO在投诉管理中的作用是什么？最直接的答案是，CMO/CDMO负责支持上市许可持有人（MAH）进行投诉调查。虽然MAH最常收到投诉，但由于产品带有CMO/CDMO的品牌，其会被MAH通知投诉情况。在不需要产品批准的情况下，例如非处方药（OTC）或食品，MAH相当于产品所有者。

CMO/CDMO必须为其监管的商品建立一个符合FDA规定的质量体系，以接收MAH的投诉并及时响应支持调查。根据合同协议，CMO/CDMO可能负责如二次包装和标签这样有限的操作，或像复杂医疗器械设计、完全无菌药品生产、合同灭菌（contract sterilization）和实验室服务这样复杂的业务。无论提供何种服务，CMO/CDMO都必须以能够帮助MAH识别潜在投诉根源的方式维护其质量体系。责任范围可能包括审查生产记录、变更控制、偏差/不合格、设备（维护、校准和鉴定）、过程验证、设计控制以及材料和供应商管理。此外，生产医疗器械（或包含医疗器械成分的组合产品）的CMO/CDMO必须收集和分析质量数据，作为其质量体系整体性能的指标。这些数据可以分析导致投诉的潜在根本原因。

MAH/所有者负责确保CMO/CDMO维持一个质量体系，使其能够在持续控制的状态下生产产品。此外，MAH需要向FDA提交报告，包括现场警报报告（FARs）和医疗器械报告（MDRs），此类报告的及时性是至关重要的。通常，CMO/CDMO投诉调查所需的时间与报告所需时间不相称，导致MAH虽然在规定的时间内提交了报告，但没有调查结论。投诉需要得出结论，并且向FDA提交的报告也需要更新。MAH还对因投诉而引起的任何市场行为负责。如果有信息表明产品可能违反了《联邦食品药品和化妆品法案》（FD&C Act），或可能错标、无效或掺假，则由MAH负责与FDA和CMO/CDMO合作，实施召回行动。当然，这种关系和相互依赖并不是这么简单，质量协议是界定双方责任的关键。质量协议应详细描述质量体系合规性各部分的责任方，包括投诉处理。当需要更详细的细节时，质量协议还应包括责任分析。

其中一个例子是对原材料的控制。在某些情况下，CMO/CDMO按照MAH的质量标准采购原材料，但CMO/CDMO负责确认和维护材料供应商关系。材料供应商的表现可能是确定投诉的潜在根本原因的一个调查领域。第二个例子与医疗器械有关。大多数情况下，MAH负责设计产品。然而，CMO/CDMO必须参与工艺风险管理、设计转移、主记录的接受、历史记录的转化以及可能影响设计的变更和质量数据指标的控制。与医疗器械有关的投诉通常可以追溯到产品的设计。

此外，风险管理是CMO/CDMO和MAH/所有者的责任。MAH必须识别与上市产品相关的风险，CMO/CDMO必须与MAH共享质量数据，以便其能够评估并可能改变产品的风险管理状况。同样，这种关系应在质量协议中明确规定，确保各方及时、完整地分享信息。MAH/所有者拥有的关于产品上市后性能的信息对产品的生产至关重要。上市后的数据可以反映出设计以及材料和/或生产和工艺方面的问题。在某些情况下，MAH/所有者可能只选择与CMO/CDMO分享部分上市后的信息。一个具体的例子是，MAH/所有者的内部管理程序允许每个投诉获得一个风险优先级，无需调查即可驳回“低风险”投诉。除了极少数例外情况，投诉需要进行一定程度的调查，即使产品没有被退回检查。

重要的是在冲突有可能发生之前预防冲突。投诉、可报告性（reportability）和责任的管理是维持产品安全性和有效性以及CMO/CDMO与MAH/所有者之间关系的关键。因此，质量协议应明确规定哪个实体负责向FDA报告，如FARs和MDRs，哪个实体负责与FDA就产品召回等任何现场行动进行沟通。在合同中，通常规定CMO/CDMO不应代表MAH/所有者向FDA等当局报告。然而，MAH/所有者也必须认识到，CMO/CDMO作为生产商需要接受检查。这是确保产品安全有效的合法性和责任之间的良好平衡。这一领域应在质量协议中明确规定。一个具体的例子是，当质量协议明确表明MAH/所有者是应与FDA等当局互动的一方，但CMO/CDMO已经确定了其认为必须报告的关键事件，或至少应与FDA讨论作为潜在的现场行动。在这种情况下，CMO/CDMO在质量协议中声明，如果已经尝试了所有合理的努力以合作确定事件是否可报告（或应采取哪些行动），但各方无法达成协议，如果产品可能对用户构成实际或潜在风险，CMO/CDMO保留与监管机构联系的权利。

需要明确的是，合同生产商（contract manufacturer）和生产商（manufacturer）之间没有区别，生产商被认为是在标签上有其名字的实体。FDA维护着监测上市后数据的系统，包括提交FARs、MDRs和生物制品偏差报告（BPDRs）。此外，FDA每年都会收到数千起与其监管产品有关的投诉。FDA的两个投诉监测系统可能触发立即行动（immediate action）或直接行动（directed action）。具体而言，即将发生的疾病或伤害的投诉可能导致采取立即行动，如派遣调查员到负责的生产现场，确保对投诉作出迅速的反应。FDA的上市后监督小组可能通过FAR/MDR/BDPR系统在报告的事件中发现值得关注的模式，这些模式可能会刺激专门针对上市后报告的根本原因以及生产商采取的控制和纠正措施（containment and corrective actions）的定向检查（directed inspection）。可以确定的是，FDA将联系产品的MAH/所有者并访问作为产品生产商的CMO/CDMO。在发现GMP缺陷的情况下，可能向对产品安全性和有效性负有责任的一方或双方（MAH/所有者和/或CMO/CDMO）发出FDA-483或警告信。

随着合同生产在受监管的行业中的普及，重要的是各方的关系和责任都应被充分记录和理解，FDA已明确，MAH/所有者不能放弃其GMP责任，欧盟也更新了相关文件。虽然有些责任可以委托，但对委托活动的监督仍由MAH/所有者负责，以确保所提供的产品不仅遵守法规，而且具有安全性。

识林-红木

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