首页 > 资讯 > 信达遇阻后，FDA召开会议提示肿瘤药申请人应如何开展多区域试验

出自识林

2022-09-29

肿瘤药物申请人出于多种原因到美国以外进行临床试验，包括批准速度影响，美国不断更新护理标准以及国外患者入组更快，Me-too药面临的创新，企业基地影响以及与美国临床中心签订合同的困难等。对此肿瘤卓越中心（OCE）主任Pazdur表示希望保持真正的临床多样性。

美国FDA肿瘤卓越中心于7月27日召开了网络研讨会的“临床试验地点选择：事实与虚构”小组讨论会，这是其“癌症对话（Conversations On Cancer）”系列的一部分。这是肿瘤卓越中心发起的，旨在提高FDA对影响临床试验地点选择因素的理解，此次会议的举办极大可能是由于OCE最近在处理大量仅在中国进行的研究支持的申请面临的挑战，以及越来越多对增加临床试验多样性和减少美国健康不平等的呼吁。

影响申请人在美国之外试验的因素

FDA肿瘤药临床审评员Vaibhav Kumar在讨论会中展示了一个统计图表，内容是2014年至2021年期间美国、中国和后苏联国家提交给FDA的申请的肺癌试验参与的地理趋势。Kumar 指出，美国患者的比例在2015年达到顶峰，此后一直在下降，同时也伴随着在中国和后苏联国家登记的患者比例不断增加。2021年，在提交给FDA的肺癌临床试验中，后苏联国家的患者比例最高（超过25%），其次是中国，然后是美国。Kumar于是向行业代表询问，哪些因素会影响更多美国之外的患者入组，尤其是在肺癌等常见疾病中。行业代表一致认为，原因是多方面的，但注册速度和试验完成时间始终是主要的。

来自Genentech/Roche的肿瘤监管事务全球负责人Bea Lavery提出两个因素：美国护理标准快速改善和中国的变化。她补充说，“因为FDA加快开发的计划，无论是突破性治疗、加速批准还是实时肿瘤学审评，我们看到了2015年至2018年期间PD-1、PD-L1抑制剂的批准数量大幅增加。因此，当护理标准迅速变化时，在肺癌领域进行额外试验，提出额外问题变得非常困难。”

合同研究组织Theradex的总裁Meg Valnoski赞同这段时期美国快速变化的护理标准，并且提到me-too药物的试验有转移到美国以外的趋势，并认为可能的原因是那里的患者正常情况下无法获得与美国患者护理标准相同的治疗方法，而参与临床试验可以获得他们原本无法获得的治疗，于是导致患者快速入组。

Valnoski随后提出一个观点，认为后勤也会影响研究的地点，比如公司所在的位置以及所研究疾病的人口统计数据（例如，某种疾病在某些地区具有特定突变）。Lavery补充道，关键意见领袖在疾病或治疗领域的位置也会有影响，还有其他在美国境外更好的考虑，美国有很长的流程，有时候还在与美国的试验地点签订合同，而如果在其他地方已经快注册了。

COVID-19 大流行也对美国的试验地点数量产生了影响。“我们看到许多美国中心因人员问题而撤回了他们将进行的试验，”瓦尔诺斯基说。

北卡罗来纳大学教堂山分校的医学肿瘤学家和Lineberger 综合癌症中心临床方案办公室的医学主任Carrie Lee 指出了在美国进行 me-too 药物研究的挑战。“开放试验不能为美国患者群体提供新颖和创新的东西，这真的不是一种选择”她说。她认为临床试验人员的配备一直是个挑战，现在又受到COVID的严重影响，所以有必要认真考虑如何使用有限的资源，建议优先专注于那些提供新颖和创新的试验。

但肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur指出，当FDA收到完全来自外国数据的me-too药物申请时会面临两难的境地。因为同一类别的竞争对手药物可能已经获得批准并作为护理标准，所以这类试验无法在美国注册，因此me-too药物在海外研究对比的产品不是美国现有的护理标准。所做的基本上就是重复原始注册试验，而这在美国被认为是劣效治疗，所以如何将这些数据放在美国目前的治疗背景下很困难，更何况还有护理标准不同。

这里所说的应该就是信达/礼来的PD-1抑制剂信迪利单抗（sintilimab）在2022年2月份的申请。FDA认为在中国进行的ORIENT-11试验将无进展生存期作为主要终点是不合适的，因为被批准用于一线非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂已显示出总体生存益处，而试验的对照组没有反映出美国的护理标准。随后咨询委员会会议（ODAC）中以压倒性多数投票认为需要额外的预批准试验来证明对美国患者和医疗保健的适用性，最后FDA给予了完全回应函。Pazdur此前就批评了礼来和信达对试验对照的选择，同时表示单一国家数据不能解决临床多样性的问题。

FDA希望多区域的试验

Pazdur 询问成本在试验地点选择过程中的作用以及在美国是否总是更昂贵。各方代表表示成本并不是最重要的取决因素，而且在美国之外的试验不一定成本更低，更重要还是试验的设计。Pazdur 明确表示，FDA真正希望看到的是真正的多区域试验。这些将有助于解决对其他国家或经验较少的地点的研究实施和数据可靠性的担忧，并回答有关结果对不同美国患者群体的普适性的问题。

Pazdur 建议申请人不要进行表面上多区域的试验。Pazdur说：“我们发现人们试图通过引入试验来绕过多区域，试验中99%的患者在一个国家入组，然后在这个国家入组 0.5%，在另个国家入组 0.2%，再换个国家入组 0.1%。但这不是多区域试验。并不是说一切都应该在美国完成，我们希望在美国做的比例更大而不是减少比例,但我们真的想要反映世界的多区域试验——北美、南美、欧洲、东欧、亚洲、非洲。所有这些地区都应该有代表。”他认为多区域试验可以为监管机构建立巨大的信心，同时也带来了多样性。

研讨会视频回放

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作者：识林-椿

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