Cosgrove 表示,他反复看到的关键错误是,人们普遍认为 GMP 要求要等到商业化生产后才适用。这种观点在从事研发工作的人群中尤为盛行。考虑到 FDA 通常很少检查生产临床药品的通常未经注册的机构,因此很容易理解为什么会有这种想法。但当 FDA 看到申请中的问题或收到投诉时,他们可能会对这些机构进行检查。“对很多人来说,这可能是一种文化冲击。”
Cosgrove 提醒指出,《联邦食品、药品和化妆品法案》中规定“如果是药品”,则不得掺杂,这意味着该法规并不仅针对商业化产品。FDA 已经允许 I 期临床试验药品免于遵守 21 CFR 211 的 GMP 要求,并发布指南提供了针对早期研发药品的简化 GMP 要求。而为 II 期和 III 期临床试验生产的药品则需要遵守与商业化药品相同的 GMP 要求,但 FDA 在执法时具有自由裁量权。这样规定的结果是一种循序渐进的 GMP 合规方法,这种方法很难被理解,也很容易被忽略。Cosgrove 表示,“从 I 期到 II 期 到 III 期再到商业化阶段,控制水平变得更加严格。但问题是,如果你与企业或 FDA 中的人交谈,就会问‘有什么区别?’以及‘有什么轨迹可循?’你可能会得到非常不同的答案。这是非常难以关注和回答的问题。”
Cosgrove 指出,最近 FDA 发现了在开发过程中多个方面的数据可靠性问题。企业可以像对待商业化产品一样记录临床生产错误,但许多企业并没有这样做,而类似的问题却可能一再发生。企业在临床阶段管理数据的方式存在问题。随着越来越多的场地和公司参与到生产临床和商业化产品的过程中,技术转移中也会出现问题。Cosgrove 表示,“FDA 开始更加仔细地研究技术转移过程以及与此相关的数据可靠性问题。我认为这对很多人来说都是新关注点。”
工艺验证是商业化之前可能存在缺陷的另一领域。FDA 官方上并不要求企业验证其临床试验生产工艺。但是,Cosgrove 表示,研究用新药申请(IND)必须以某种方式讨论 CMC 和 GMP 控制,而这些讨论往往需要以一些“小型验证活动”的方式来表达。“你需要做很多看起来像验证的事情,而 FDA 现在也在研究这些方面。”