首页 > 资讯 > 国内药政每周导读：生物制品境外转境内，国家标准物质管理办法，专利法细则落地，中药注射液再评价专家组

出自识林

2023-12-25

【CMC与仿制药】

12.22，【中检院】关于公开征求《国家药品标准物质管理办法（草案）》意见的通知

征求意见截至2024年1月20日。

查阅“版本历史”，可知本文时隔12年开始修订，可谓改头换面。

“起草说明”中明确了多条修订的重点，其中着墨最多的是：

对国家药品标准物质的性质作了明确的规定

办法（草案）明确了“国家药品标准物质应具备稳定性、均匀性和准确性，是经过严格测定和评估的供国家药品标准用的一级标准物质，或溯源至世界卫生组织（WHO）或国际一级标准物质的二级生物、抗生素等标准物质，具有行业最高水平的准确度和溯源性。”其目的是确立国家药品标准物质在药品检验中的地位，满足药品生产企业对所用国家药品标准物质的溯源性需求。（第三条）

此外，还列举了USP和EP的相关文本，充分体现出这一修订的重大意义，即构建国际一级药品标准物质体系，也将成为中国药品质量国际化进程中的重要组成部分。

【注册与审评】

12.19，【CDE】关于开展境外生产药品说明书适老化及无障碍改革试点工作的通知（药审业〔2023〕639号）

国家药监局与2023年10月发布了《药品说明书适老化及无障碍改革试点工作方案》（以下简称《工作方案》）已有“境外生产药品参与试点工作的直接向国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出申请”的要求

此次专门发通知提醒境外药厂（主要是跨国药企）参与试点。

跨国药企对此应不陌生。FDA的说明书管理体系已发展多年，根据21 CFR 201.57 的规定,在处方药专业版说明书即PLR（Physician Labeling Rule）格式说明书中,完整处方信息的最后部分也就是第17项需提供患者指导信息PCI (patient counseling information),用于明确在咨询讨论时医疗保健提供者应向患者或者护理人员传达的有关用药的重要信息,并明确要求该项内容必须引用美国FDA 批准的患者说明书信息｡不过，比起《工作方案》中要求的“原文引用”，FDA说明书的PCI部分通常会采用日常问答对话的模式，语言通俗易懂，例如，不良反应的技术术语都会被改成日常用语，如某说明书中，低钙血症可表述为low calcium in the blood。

我国说明书的“无障碍”改革也许还有较长路要走，起步阶段首先解决“看不清”的问题。

12.22，【CDE】关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求 (治疗用生物制品) (征求意见稿) 》意见的通知

征求意见截至2024年1月22日。

对于境外转境内，2021年1月，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。《办法》第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。

此外，对《办法》第十条实施设置两年过渡期，截至2023年1月15日，境内持有人可继续按照原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（以下简称518号文）的要求办理，也可按照《办法》第十条要求申报。

2023年8月，国务院印发《关于进一步优化外商投资环境 加大吸引外资投资力度的意见》，提出优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。

本文是对上述文件和政策的回应和闭环，并且优先针对“治疗用生物制品”。也许这也是目前面临“境外转境内”情况比较多的类型，而生物制品变更生产场地的风险也可能更高。

《申报资料要求（治疗用生物制品）》明确了转移至境内生产的治疗用生物制品按照现行注册分类3.4类申报上市的申报资料和技术要求，以及在现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》框架下可简化部分内容，并与原518号文申报资料要求、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（试行）及《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》保持一定的延续性和衔接，同时符合现行《药品注册管理办法》等有关要求。

【政策法规综合】

12.19，【NMPA】召开已上市中药注射剂上市后研究和评价专家工作组成立会议

虽是一个会，也并未发任何规范或指南类文件，但其意义值得关注。

会议新闻稿一些关键词：

• “已上市中药注射剂上市后研究和评价专家工作组...组长为中国工程院院士张伯礼。”

• “提高政治站位，守牢安全底线”

• “明确相关技术要求，指导持有人完善安全性有效性证据。”

• “充分发挥专家作用，凝心聚力推动中药高质量发展。”

经查阅公开信息，关于中药注射剂，近年来的一些背景信息：

• 多个品种进入国家和地方的“重点监控目录”，受限制或调出医保目录；

• 多个品种说明书被要求修订，针对安全性内容；

• 多个批文被注销，其中不乏药企主动注销；

• 自2016年，年度的不良反应监测报告不再公布具体数据，但给出的百分比呈现逐年下降趋势；

• 2019年《药品管理法》第83条“第八十三条　药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。”2022年出现首个因上市后评价被国家强制退市的品种：莲必治注射液。距离2005年国家药监局首次提示其造成肾功能损害等不良反应问题并勒令其修订说明书，过去了17年。

• 2023年2月，定稿的《中药注册管理专门规定》中明确“中药说明书禁忌、不良反应、注意事项中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。”

• 中药注射剂市场规模从2016年最高峰的1048亿元，降至2022年的399亿元。2022年国内药品市场销售额约17936亿元，其中中成药占约2029亿元，占比14.1%。

12.20，【工业和信息化部】关于印发《制造业卓越质量工程实施意见》的通知

这项部级的政策文件，通篇在说质量。虽然并未明确提及制药，但制药业作为制造业的一种，自然也囊括其中。

全文读下来，笔者认为有三点很值得药厂关注，个人也提出一些疑问供制药同行探讨，欢迎评论反馈：

• 对效益的强调。遵循“质量就是效益，质量就是竞争力”的理念，引导企业坚持向质量要效益，不断提升质量管理效能、提升产品合格率、降低质量损失率，带动企业效益持续增长，让企业在质量提升中有更多获得感。尽管这是个老生常谈的理念，但不可否认的是，部分药企也许还是把质量管理当成“成本”而不是“效益”，QA们应深有感触？

• 推进质量管理数字化。用了一个章节、四个条目讲质量管理数字化，颇为重视。制药业当然也在逐步拥抱质量管理数字化，但更多是为了“控制”从而通过GMP检查完成任务，还是真正在分析数据、辨识风险、为了“优化”从而降本增效？

• 2027年国家计划推出10家“卓越级”企业。本文将企业分为“经验级、检验级、保证级、预防级、卓越级”5个级别，并详细解释了每个级别的评价标准。药企也可自评一下自己所处的位置。本文评价标准主要是“六西格玛”，卓越级企业“每百万单位只有 3.4 个不良品”，但这个数据如何换算到自成体系的制药业质量管理中来呢？药企在cGMP的理念下，通过抽样检测结果和过程记录来证明质量，但相比其他产品，药品质量尤其关键，可谓性命交关，药企似乎并没有理由不谈“六西格玛”？

12.21，【商务部 科技部】关于公布《中国禁止出口限制出口技术目录》的公告

本文曾于2022年12月征求意见。

最终被禁止出口的包括：

• 中药材资源及生产技术，如虫草等；

• 中药饮片炮制技术，包括许多毒性中药和大宗中药；

• 中国珍贵濒危植物药用成分提取加工技术：即紫杉醇及相关技术

被限制出口的包括：

• 中药材资源及生产技术：多个人工制造药材的技术；

• 生物技术药物生产技术：主要是疫苗类，以及部分有害菌种；

• 中药的配方和生产技术

• 组织工程医疗器械产品的制备和加工技术

12.21，【国务院】关于修改《中华人民共和国专利法实施细则》的决定，以及知产局多份专利相关文件

有“版本历史”可知，时隔3年，专利法实施细则终于落地。

同日，国知局发布《专利审查指南（2023）》，意味着征求意见历时2年后，“审查指南”同时转正。

“实施细则”与3年前的征求意见并无显著变化，第八十条至第八十四条阐述新药专利要求，药企需“自该新药在中国获得上市许可之日起3个月内向国务院专利行政部门提出”请求给予补偿期限。

“审查指南”的“3.4 适用范围”中，仍然表述为“创新药和改良型新药的含义依照有关法律法规并参照国务院药品监督管理部门的相关规定确定。”

两文赶在年末落地，保护的细节是越来越明确，但对于谁该被保护，即“中国新”和“全球新”的问题，还是留待药监系统来明确。

回想2022年，药管法实施条例征求意见，延续了专利链接、保护期、独占期和数据保护的提法。对知识产权的保护势在必行，业界需静等具体细则落地。但是，对新药仍无明确定义。于是目前仍只能参考现行《注册管理办法》和“注册分类”的相关文件，“创新药”和“改良型新药”概念，所谓新药只能是“全球新”。

识林企业用户可登录阅读《中国药品专利保护和试验数据保护的历史经纬》一文，深入了解中国药品知识产品管理的来龙去脉，期待2024年药监系统为这一重点政策收尾。

12.21，【财政部】关于2024年关税调整方案的公告

12月21日，国务院关税税则委员会发布公告，2024年将调整部分商品的进出口关税。部分抗癌药、罕见病药的药品和原料等实施零关税，如钇[90]微球注射液、曲前列尼尔、吸入用异丙托溴铵溶液等。除这些药品和原料，还将对特殊医学用途配方食品降低关税。具体请见“进口商品暂定税率表”。

12.22，【SAMR】发布上海上药第一生化药业有限公司等4家公司滥用市场支配地位案行政处罚决定书

SAMR依据《中华人民共和国反垄断法》相关规定，对上海上药第一生化药业有限公司（以下简称“第一生化”）、武汉汇海医药有限公司、武汉科德医药有限公司、湖北民康制药有限公司滥用中国注射用硫酸多黏菌素B市场上的支配地位，实施以不公平高价销售制剂的行为，对4家医药企业作出行政处罚决定，责令停止违法行为，没收违法所得，并分别处上一年度销售额3%到8%的罚款，罚没款总额约12.19亿元。

根据2022年上海医药年报，注射用硫酸多黏菌素B为医保乙类药物，中标价格区间为2303元/支。但在今年年中，多地宣布该产品挂网价由原来的2303元/支调整为270元/支，降幅近九成。

【新药批准和报产】

12.18-12.24，NMPA发布6个新药批准，CDE受理3个NDA

注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

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