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国内药政每周导读：生物制品境外转境内，国家标准物质管理办法，专利法细则落地，中药注射液再评价专家组
出自识林
国内药政每周导读：生物制品境外转境内，国家标准物质管理办法，专利法细则落地，中药注射液再评价专家组
2023-12-25
【CMC与仿制药】
12.22，【中检院】关于公开征求《国家药品标准物质管理办法（草案）》意见的通知
征求意见截至2024年1月20日。
查阅“版本历史”，可知本文时隔12年开始修订，可谓改头换面。
“起草说明”中明确了多条修订的重点，其中着墨最多的是：
对国家药品标准物质的性质作了明确的规定
办法（草案）明确了“国家药品标准物质应具备稳定性、均匀性和准确性，是经过严格测定和评估的供国家药品标准用的一级标准物质，或溯源至世界卫生组织（WHO）或国际一级标准物质的二级生物、抗生素等标准物质，具有行业最高水平的准确度和溯源性。”其目的是确立国家药品标准物质在药品检验中的地位，满足药品生产企业对所用国家药品标准物质的溯源性需求。（第三条）
此外，还列举了USP和EP的相关文本，充分体现出这一修订的重大意义，即构建国际一级药品标准物质体系，也将成为中国药品质量国际化进程中的重要组成部分。
【注册与审评】
12.19，【CDE】关于开展境外生产药品说明书适老化及无障碍改革试点工作的通知（药审业〔2023〕639号）
国家药监局与2023年10月发布了《药品说明书适老化及无障碍改革试点工作方案》（以下简称《工作方案》）已有“境外生产药品参与试点工作的直接向国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出申请”的要求
此次专门发通知提醒境外药厂（主要是跨国药企）参与试点。
跨国药企对此应不陌生。FDA的说明书管理体系已发展多年，根据21 CFR 201.57 的规定,在处方药专业版说明书即PLR（Physician Labeling Rule）格式说明书中,完整处方信息的最后部分也就是第17项需提供患者指导信息PCI (patient counseling information),用于明确在咨询讨论时医疗保健提供者应向患者或者护理人员传达的有关用药的重要信息,并明确要求该项内容必须引用美国FDA 批准的患者说明书信息｡不过，比起《工作方案》中要求的“原文引用”，FDA说明书的PCI部分通常会采用日常问答对话的模式，语言通俗易懂，例如，不良反应的技术术语都会被改成日常用语，如某说明书中，低钙血症可表述为low calcium in the blood。
我国说明书的“无障碍”改革也许还有较长路要走，起步阶段首先解决“看不清”的问题。
12.22，【CDE】关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求 (治疗用生物制品) (征求意见稿) 》意见的通知
征求意见截至2024年1月22日。
对于境外转境内，2021年1月，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。《办法》第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。
此外，对《办法》第十条实施设置两年过渡期，截至2023年1月15日，境内持有人可继续按照原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（以下简称518号文）的要求办理，也可按照《办法》第十条要求申报。
2023年8月，国务院印发《关于进一步优化外商投资环境 加大吸引外资投资力度的意见》，提出优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。
本文是对上述文件和政策的回应和闭环，并且优先针对“治疗用生物制品”。也许这也是目前面临“境外转境内”情况比较多的类型，而生物制品变更生产场地的风险也可能更高。
《申报资料要求（治疗用生物制品）》明确了转移至境内生产的治疗用生物制品按照现行注册分类3.4类申报上市的申报资料和技术要求，以及在现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》框架下可简化部分内容，并与原518号文申报资料要求、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（试行）及《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》保持一定的延续性和衔接，同时符合现行《药品注册管理办法》等有关要求。
【政策法规综合】
12.19，【NMPA】召开已上市中药注射剂上市后研究和评价专家工作组成立会议
虽是一个会，也并未发任何规范或指南类文件，但其意义值得关注。
会议新闻稿一些关键词：
- “已上市中药注射剂上市后研究和评价专家工作组...组长为中国工程院院士张伯礼。”
- “明确相关技术要求，指导持有人完善安全性有效性证据。”
- “充分发挥专家作用，凝心聚力推动中药高质量发展。”
经查阅公开信息，关于中药注射剂，近年来的一些背景信息：
- 多个品种进入国家和地方的“重点监控目录”，受限制或调出医保目录；
- 自2016年，年度的不良反应监测报告不再公布具体数据，但给出的百分比呈现逐年下降趋势；
- 2019年《药品管理法》第83条“第八十三条 药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。”2022年出现首个因上市后评价被国家强制退市的品种：莲必治注射液。距离2005年国家药监局首次提示其造成肾功能损害等不良反应问题并勒令其修订说明书，过去了17年。
- 2023年2月，定稿的《中药注册管理专门规定》中明确“中药说明书禁忌、不良反应、注意事项中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。”
- 中药注射剂市场规模从2016年最高峰的1048亿元，降至2022年的399亿元。2022年国内药品市场销售额约17936亿元，其中中成药占约2029亿元，占比14.1%。
12.20，【工业和信息化部】关于印发《制造业卓越质量工程实施意见》的通知
这项部级的政策文件，通篇在说质量。虽然并未明确提及制药，但制药业作为制造业的一种，自然也囊括其中。
全文读下来，笔者认为有三点很值得药厂关注，个人也提出一些疑问供制药同行探讨，欢迎评论反馈：
- 对效益的强调。遵循“质量就是效益，质量就是竞争力”的理念，引导企业坚持向质量要效益，不断提升质量管理效能、提升产品合格率、降低质量损失率，带动企业效益持续增长，让企业在质量提升中有更多获得感。尽管这是个老生常谈的理念，但不可否认的是，部分药企也许还是把质量管理当成“成本”而不是“效益”，QA们应深有感触？
- 推进质量管理数字化。用了一个章节、四个条目讲质量管理数字化，颇为重视。制药业当然也在逐步拥抱质量管理数字化，但更多是为了“控制”从而通过GMP检查完成任务，还是真正在分析数据、辨识风险、为了“优化”从而降本增效？
- 2027年国家计划推出10家“卓越级”企业。本文将企业分为“经验级、检验级、保证级、预防级、卓越级”5个级别，并详细解释了每个级别的评价标准。药企也可自评一下自己所处的位置。本文评价标准主要是“六西格玛”，卓越级企业“每百万单位只有 3.4 个不良品”，但这个数据如何换算到自成体系的制药业质量管理中来呢？药企在cGMP的理念下，通过抽样检测结果和过程记录来证明质量，但相比其他产品，药品质量尤其关键，可谓性命交关，药企似乎并没有理由不谈“六西格玛”？
12.21，【商务部 科技部】关于公布《中国禁止出口限制出口技术目录》的公告
本文曾于2022年12月征求意见。
最终被禁止出口的包括：
- 中国珍贵濒危植物药用成分提取加工技术：即紫杉醇及相关技术
被限制出口的包括：
- 生物技术药物生产技术：主要是疫苗类，以及部分有害菌种；
12.21，【国务院】关于修改《中华人民共和国专利法实施细则》的决定，以及知产局多份专利相关文件
有“版本历史”可知，时隔3年，专利法实施细则终于落地。
同日，国知局发布《专利审查指南（2023）》，意味着征求意见历时2年后，“审查指南”同时转正。
“实施细则”与3年前的征求意见并无显著变化，第八十条至第八十四条阐述新药专利要求，药企需“自该新药在中国获得上市许可之日起3个月内向国务院专利行政部门提出”请求给予补偿期限。
“审查指南”的“3.4 适用范围”中，仍然表述为“创新药和改良型新药的含义依照有关法律法规并参照国务院药品监督管理部门的相关规定确定。”
两文赶在年末落地，保护的细节是越来越明确，但对于谁该被保护，即“中国新”和“全球新”的问题，还是留待药监系统来明确。
回想2022年，药管法实施条例征求意见，延续了专利链接、保护期、独占期和数据保护的提法。对知识产权的保护势在必行，业界需静等具体细则落地。但是，对新药仍无明确定义。于是目前仍只能参考现行《注册管理办法》和“注册分类”的相关文件，“创新药”和“改良型新药”概念，所谓新药只能是“全球新”。
识林企业用户可登录阅读《中国药品专利保护和试验数据保护的历史经纬》一文，深入了解中国药品知识产品管理的来龙去脉，期待2024年药监系统为这一重点政策收尾。
12.21，【财政部】关于2024年关税调整方案的公告
12月21日，国务院关税税则委员会发布公告，2024年将调整部分商品的进出口关税。部分抗癌药、罕见病药的药品和原料等实施零关税，如钇[90]微球注射液、曲前列尼尔、吸入用异丙托溴铵溶液等。除这些药品和原料，还将对特殊医学用途配方食品降低关税。具体请见“进口商品暂定税率表”。
12.22，【SAMR】发布上海上药第一生化药业有限公司等4家公司滥用市场支配地位案行政处罚决定书
SAMR依据《中华人民共和国反垄断法》相关规定，对上海上药第一生化药业有限公司（以下简称“第一生化”）、武汉汇海医药有限公司、武汉科德医药有限公司、湖北民康制药有限公司滥用中国注射用硫酸多黏菌素B市场上的支配地位，实施以不公平高价销售制剂的行为，对4家医药企业作出行政处罚决定，责令停止违法行为，没收违法所得，并分别处上一年度销售额3%到8%的罚款，罚没款总额约12.19亿元。
根据2022年上海医药年报，注射用硫酸多黏菌素B为医保乙类药物，中标价格区间为2303元/支。但在今年年中，多地宣布该产品挂网价由原来的2303元/支调整为270元/支，降幅近九成。
【新药批准和报产】
12.18-12.24，NMPA发布6个新药批准，CDE受理3个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保所有变更符合质量标准和法规要求。
- 生产（Production）：遵守变更后的工艺流程和控制参数。
- 研发（R&D）：评估变更对产品安全性、有效性和稳定性的影响。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责变更的注册申报和文件更新。
文件适用范围：
本文适用于已上市的生物制品，包括预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。适用于化学药品、生物制品、疫苗等，不包括中药。主要针对中国地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 主体责任和持续合规：持有人需承担全生命周期管理义务，确保变更后的生物制品持续符合技术要求。
- 变更风险评估和管理：持有人必须进行风险识别、评估和管控，基于风险设计变更规划。
- 变更可比性研究：通过一系列研究验证变更前后产品的可比性，包括工艺、质量和稳定性方面。
- 关联变更：考虑一项变更可能伴随的其他变更，进行总体的变更可比性研究。
- 辅料和包材变更：涉及辅料、包材的变更需遵循相关规定，进行必要的研究和评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH M4《通用技术文件》适用岗位（必读）- 注册（Regulatory Affairs）：负责药品注册文件的准备和提交，需熟悉CTD格式和要求。
- 质量保证（QA）：确保提交文件的质量符合监管要求。
- 研发（R&D）：在文件中提供药物的科学和技术信息。
- 临床（Clinical）：负责临床研究报告的撰写和汇总。
工作建议- 注册：确保所有提交文件遵循M4指南，与QA紧密合作，保证文件质量。
- 质量保证：审核文件，确保信息的透明性和一致性，符合监管要求。
- 研发：提供详尽的药品技术信息，包括质量、非临床和临床数据。
- 临床：编制清晰的临床研究报告，便于监管机构理解和评估。
文件适用范围本文适用于人类用药品的注册，包括生物技术产品。涵盖化学药、生物制品等，由欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的监管机构发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结- 通用技术文件（CTD）格式：提出了一种统一的格式，用于准备提交给监管机构的药品注册申请，以减少准备时间和资源，简化电子提交的准备。
- 技术文件组织：CTD分为五个模块，其中模块1区域特定，模块2至5为所有区域通用。
- 信息展示原则：文档中的信息展示应明确无误，便于审阅，包括适当的页边距、字体大小和页码。
- 模块内容细节：详细描述了每个模块的内容和组织方式，包括行政信息、技术摘要、质量、非临床研究报告和临床研究报告。
- eCTD提交的附录指导：提供了eCTD v4提交的附录A至F的指导，涵盖关键词使用、控制策略摘要、稳定性数据、辅料指导等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。确保中药新药研制和注册过程符合本规定要求，重点关注临床价值导向和全生命周期管理。
- 研发：必读。在中药新药研制中，注重中医药原创思维及整体观，合理组方，确保临床定位明确。
- 注册：必读。熟悉中药注册分类与上市审批流程，特别是简化审批和优先审评审批的条件。
- 市场：了解。根据中药注册标准和市场定位，制定市场策略。
- 临床：必读。在临床试验设计和执行中，遵循本规定，确保安全性、有效性评价符合要求。
文件适用范围：
本文适用于中药新药的注册管理，包括中药创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂等，由NMPA（中国国家药品监督管理局）发布，适用于中国境内中药、天然药物的研发、注册和上市后管理。 文件要点总结： - 临床价值导向：强调中药新药研制应以临床价值为导向，注重临床获益与风险评估，满足临床需求。
- 中医药理论应用：明确中药新药研制应符合中医药理论，合理组方，并在中医药理论指导下进行。
- 人用经验证据：提出人用经验证据在中药注册审评中的重要性，鼓励基于临床实践的高质量人用经验研究。
- 注册分类与审批：对中药注册分类进行明确，包括创新药、改良型新药等，并提出简化审批和优先审评审批的条件。
- 上市后管理：要求持有人加强上市后药品的全生命周期管理，包括不良反应监测、说明书更新等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保生物制品变更事项符合NMPA要求，审核申报资料。
- 注册：负责提交补充申请和备案事项，确保资料齐全。
- 研发：参与药学、药理毒理和临床研究资料的准备。
文件适用范围：
本文适用于已上市的生物制品，包括境内外生产，涉及重大、中等和微小变更事项，由中国国家药品监督管理局（NMPA）发布。 文件要点总结： - 重大变更审批：涉及药学、临床变更的重大事项，需提交补充申请并经NMPA审批。
- 中等变更备案：中等变更事项需向相应药品监管部门备案。
- 微小变更年报：微小变更事项应按年报要求报告。
- 申报资料要求：根据变更类型提交完整申报资料，包括证明性文件、检查检验信息、修订的药品标准等。
- 变更研究资料：提供药学、药理毒理和临床研究资料，遵循NMPA公布的技术指导原则。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。确保公司变更管理流程符合法规要求，监督变更实施过程。
- RA（注册事务）：必读。负责变更申请的提交、审批和备案工作，确保变更文件的合规性。
- 生产管理：必读。负责变更实施的现场管理，确保生产过程符合变更要求。
适用范围：
本文适用于中国境内的化学药、生物制品、疫苗、中药等药品的上市后变更管理，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 变更管理责任：强调持有人为变更管理的责任主体，需建立变更控制体系。
- 变更类别：明确审批类、备案类和报告类变更的管理要求，确保变更不影响药品安全性、有效性和质量可控性。
- 持有人变更管理：规定变更持有人后，需保持药品一致性，变更后持有人负责药品全生命周期管理。
- 生产场地变更管理：要求变更生产场地后，药品质量需与原药品一致，重大变更需报批。
- 变更程序和监督管理：规定审批、备案、报告的具体程序，强调监管部门的监督检查职责。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 药品注册专员：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。
- 质量保证专员（QA）：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。
- 药物警戒专员：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。
- 研发部门：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。
文件适用范围本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结- 药品注册定义与分类：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。
- 加快上市注册程序：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。
- 关联审评审批制度：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。
- 药品注册核查与检验：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。
- 药品上市后变更与再注册：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- 药品监督管理部门：全面理解法规要求，执行监督管理职责。
- 药品上市许可持有人：确保药品全生命周期的合规性。
- 药品生产企业：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。
- 药品经营企业：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。
- 医疗机构：合理用药，保障患者用药安全。
- 研发部门：遵循药物研发规范，促进新药创新。
工作建议- 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。
- 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。
- 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。
- 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。
- 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。
- 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。
文件适用范围本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。 文件要点总结- 药品研制和注册管理：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。
- 药品生产质量管理：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。
- 药品经营和使用监管：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。
- 药品上市后监管：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。
- 法律责任：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保药品生产技术转移符合《药品技术转让注册管理规定》的要求，监督质量标准的一致性。
- 注册：熟悉新药技术转让和药品生产技术转让的申报条件与流程，确保注册材料的合规性。
- 研发：在新药技术转让过程中，确保生产工艺和质量标准的技术资料完整转移。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的新药技术转让与药品生产技术转让，包括创新药和仿制药，原料药等。适用于在中国注册的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 新药技术转让条件：明确了新药监测期内及新药保护期届满后新药技术转让的注册申请条件。
- 合同与技术资料要求：转让方与受让方必须签订转让合同，且转让方需提供完整的生产工艺和质量标准资料。
- 生产规模匹配性：受让方的生产规模应与转让方相匹配，规模变化需重新验证生产工艺参数。
- 注册申请与审批流程：详细规定了药品技术转让的申报、审评、审批流程和要求。
- 不予受理情形：列举了药品技术转让注册申请不予受理或批准的具体情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
