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国内药政每周导读：药品经营使用管理办法落地，无参比仿制药，集采第9批，临床方案，干细胞非临床，注射剂配伍，API再注册等指南
出自识林
国内药政每周导读：药品经营使用管理办法落地，无参比仿制药，集采第9批，临床方案，干细胞非临床，注射剂配伍，API再注册等指南
2023-10-16
【创新与临床研究】
10.7，【CDE】关于公开征求《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见时限为自发布之日起1个月。
干细胞产品为细胞治疗产品的重要类型，非临床研究方面有其特殊性，而国内目前尚无干细胞产品非临床研究的针对性的相关指导原则和技术要求，在这种情况下，探索干细胞产品的非临床研究与评价策略，建立监管标准，科学引导干细胞产品研发，具有迫切性和急需性。基于上述背景，药审中心启动了干细胞产品非临床研究技术指导原则的起草工作。
由于干细胞产品的生物学特性、制备工艺的复杂性、给药方式及适应症定位的多样性等因素，不同类型干细胞产品的风险程度不同，在通过动物试验评价干细胞产品的安全性风险时，往往在动物种属的相关性、可获得性方面存在挑战，而目前国际上尚未对干细胞产品达成一致的监管要求，仅有有限的技术监管文件。本指导原则起草组在文献调研的基础上，基于当前认知，提出干细胞产品非临床安全性研究的要求，撰写形成本指导原则征求意见稿。现征求更广泛的意见，以形成符合干细胞产品特点的非临床安全性研究的技术要求。并建议重点关注以下内容：一般毒理学试验的动物种属选择、成瘤性和致瘤性试验、安全药理学试验的要求。
【CMC与仿制药】
10.7，【CDE】关于公开征求《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
公示期限：自公示之日起一个月
本指导原则主要基于化学药品注射剂配伍稳定性药学研究的一般规律，参考 EMA Maximum Shelf-Life for Sterile Products for Human Use After First Opening or Following Reconstitution与国内外配伍稳定性药学研究相关法规和技术指南，同时结合国内化学药品注射剂配伍稳定性药学研究审评经验，对化学药品注射剂配伍稳定性药学研究提出了一般要求和建议。
为更好地理解本指导原则的内容，需说明以下问题：
1、本指导原则主要适用于新药与仿制药上市申请及一致性评价申请，对于其他申请序列，可基于产品特点与药品研发的一般规律参考本指导原则开展配伍稳定性相关研究。
2、国家药监局药品审评中心已发布了《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，本指导原则中说明书中配伍相关内容撰写可参考该指导原则，本指导原则不再赘述。
10.7，【CDE】关于公开征求《化学仿制药生物等效性研究摘要（征求意见稿）》意见的通知
公示期限：自公示之日起一个月
注册人喜闻乐见的模板来了。
CDE为指导化学仿制药申报资料中生物等效性研究相关内容的撰写，提高申报资料质量，结合药品审评工作实践，起草了《化学仿制药生物等效性研究摘要（征求意见稿）》，拟作为化学仿制药在国际人用药品注册技术协调会指导原则《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块2.7.1项下申报资料的撰写模板，现在中心网站予以公示。
10.8，【CDE】公开征求艾曲泊帕乙醇胺片，恩扎卢胺软胶囊，注射用醋酸亮丙瑞林微球的BE指南意见
10.12，【NMPA】关于发布实施《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本的公告（2023年第126号）
《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本已编制完成，现予发布（目录见附件），自2024年3月12日起施行。
10.13，【NMPA】关于无参比制剂品种仿制研究的公告（2023年第130号）
由“版本历史”可知，本文曾于2023年5月征求意见，识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，理解修订内容背后的监管思路。
“对于参比制剂目录中未收载的品种，即无参比制剂品种，经评估如有预期临床价值，申请人可开展仿制研究。”
“申请人应充分评估拟申报品种的预期临床价值，并通过良好设计的临床试验证明其预期临床价值。”
“仿制药品质量不低于研究充分、上市基础好或在相应疾病领域市场份额较大的已上市品种。”
具体执行方面，无参比制剂品种需要通过临床试验“具有申报仿制的预期临床价值”，为此，CDE特意开通沟通渠道，“更好地在沟通交流阶段对药品预期临床价值进行沟通，申请人应参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》提出Ⅲ类会议申请”。
相应的执行指南也随之发布：
《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》
《无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）》
10.13，【CDE】关于公开征求《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》意见的通知
近年来，慢病毒载体在临床上得到广泛应用，其可以直接作为载体产品用于人体，也可以介导目的基因在靶细胞（如T细胞）的转移和表达以制备体外基因修饰细胞用于人体。目前大多数细胞和基因治疗产品需要使用病毒载体，这类病毒载体在临床应用时存在较大的安全性风险即可复制型慢病毒（Replication competent virus, RCL）的风险。
由于RCL具有在体内不可控复制、插入体内基因组、引入免疫原性等风险，因而不仅影响产品安全性，给临床患者的使用带来风险，而且还具有潜在的生物安全风险，在环境中传播造成污染和再次感染。但我国目前尚未颁布针对RCL检测的相关技术指南，且审评关注到RCL检测方法在检测样品、检测量、检测方法和方法学验证等方面存在诸多共性问题。
【注册与审评】
10.13，【CDE】关于发布《药物临床试验方案提交与审评工作规范》的通告（2023年第51号）
由“版本历史”可知，本文曾于2022年10月征求意见，识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，理解修订内容背后的监管思路。
根据相关法律法规的规定，申请人可在药物研发的不同阶段，通过沟通交流申请、临床试验申请、补充申请等方式提交临床试验方案。按照时间顺序，大体分为：
本工作规范适用于上述临床试验申请、补充申请和沟通交流申请中涉及临床试验方案的资料提交与审评，尤其是针对确证性临床试验（或关键性临床试验）方案。
10.13，【NMPA】关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（2023年第129号）
由“版本历史”可知，本文曾于2022年11月征求意见，识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，理解修订内容背后的监管思路。
一、《国家药监局关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告》（以下简称《公告》）起草的背景和考虑是什么？
二、《公告》实施的范围是什么？
三、化学原料药再注册的申报端口是什么？
四、再注册申报时是否可合并申报其他变更事项？
五、审评不通过以及未按期申请再注册的化学原料药，后续如何处理？
【GMP与检查】
10.7，【CFDI】2022年度药品检查工作报告
CFDI总结2022年药品检查，登录识林可阅读全文。
2022年，核查中心共完成各类药品检查核查任务 1575个。其中，药品注册核查类任务 1377个(按品种计，下同 ),药品监督检查类任务138 个，药品境外检查及观察检查类任务23个，药物非临床研究质量管理规范(GLP)认证检查任务37个。
典型检查缺陷方面，以创新药注册核查为例：
- 核查中心接收新药药品注册药物临床试验现场核查任务244个，已完成 215个。被核查机构483 家次，其中药物临床试验机构 423 家次、中心实验室和生物样本分析机构 60 家次，派出检查员 1685 人次。
- 2个任务不通过，60 个任务存在主要缺陷，21 个任务涉及的 23 家次被核查机构因存在影响数据质量或受试者安全的风险被要求整改，其中临床试验机构 22 家次、中心实验室 1家次，整改结果录入药物临床试验机构备案管理信息平台。
发现的问题主要涉及源数据记录的完整性和准确性、安全性事件记录、方案依从性、用药记录和执行、伦理委员会运行管理等方面。
【政策法规综合】
10.7，【NMPA】关于加强依托咪酯和莫达非尼药品管理的通知
一、 生产依托咪酯原料药的药品生产企业应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》《关于印发〈麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）〉的通知》（国食药监安〔2005〕528号）有关规定，向所在地省级药品监督管理部门申请办理定点生产资格，并申报2023年度生产计划。自2023年10月1日起，未取得依托咪酯原料药定点生产资质和生产计划的企业不得生产依托咪酯原料药；依托咪酯原料药和含依托咪酯的药品制剂不得委托生产。
二、 自2023年10月1日起，药品生产企业需用依托咪酯原料药生产含依托咪酯药品制剂的，应当向所在地省级药品监管部门报送年度需求计划，并向依托咪酯原料药定点生产企业或定点批发企业购买。
10.13，【SAMR】药品经营和使用质量监督管理办法
又一“管理办法”级的纲领性法规落地。
由“版本历史”可知，本文曾于2021年11月征求意见，识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，理解修订内容背后的监管思路。
此外，本办法并非仅这一次征求意见，曾以《药品经营监督管理办法》为题，于2019年由不同机构发布至少3个版本征求意见。
本文落地后，“2004年2月4日原国家食品药品监督管理局令第6号公布的《药品经营许可证管理办法》和2007年1月31日原国家食品药品监督管理局令第26号公布的《药品流通监督管理办法》同时废止。”
本文与GSP的关系，似可类比与《药品生产监督管理办法》与GMP的关系，前者重在行政规范，后者重在技术细节。
除了简化许可、落实MAH责任以及强调追溯等常规内容之外，本办法另一关键在于，“经营”与“使用”并举，对药监系统之外（但是在药监体系之内）的医疗机构也提出了诸多要求：
- “医疗机构应当建立药品质量管理体系，对本单位药品购进、储存、使用全过程的药品质量管理负责。使用放射性药品等特殊管理的药品的，应当按规定取得相关的使用许可。
- 医疗机构以外的其他药品使用单位，应当遵守本办法关于医疗机构药品购进、储存、使用全过程的药品质量管理规定。”
10.13，【上海】国家组织药品联合采购办公室关于发布《全国药品集中采购文件（GY-YD2023-2）》的公告
国家组织药品联合采购办公室发布《全国药品集中采购文件（GY-YD2023-2）》，正式开展第九批国家组织药品集中采购工作。采购品种目录也终于正式公布，共有 42 个品种。
各品种各地采购周期自中选结果执行之日起至 2027 年 12 月 31 日。
整个过程将于11月6日一天之内完成。据《采购文件》，2023 年 11 月 6 日（星期一）上午 8 点开始接收申报材料，10 点递交截止，地点是上海市奉贤区解放东路928 号（上海市奉贤区会议中心）一楼大厅，然后，10 点整于一楼大礼堂开标。同日下午 3 点，进行供应地区确认，地点是上海市奉贤区湖畔路399 号东方美谷论坛酒店会议中心一楼。
【新药批准和报产】
10.9-10.15，NMPA发布3个新药批准，CDE受理7个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载。
必读岗位建议： - QA：确保药品说明书和标签的药学信息符合指导原则要求。
- 注册：在药品注册过程中，确保说明书和标签的药学信息准确无误。
- 研发：在药品开发阶段，提供准确的药学信息以撰写说明书和标签。
文件适用范围：
本文适用于化学药品及药械组合产品中的化学药品部分，不包括生物制品、中药、放射性药品。主要针对创新药或仿制药的药学信息撰写，由中国监管机构发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 主体责任明确：药品上市许可持有人负责提供准确规范的药学信息。
- 药学信息撰写原则：依据研究数据总结药学信息，仿制药信息应与参比制剂一致。
- 全生命周期管理：说明书及标签中药学信息应随药品生命周期管理并及时修订。
- 说明书撰写要点：包括药品名称、成份、性状、规格等详细信息的规范撰写。
- 标签撰写要点：标签信息应与说明书一致，特别注意儿童用药的安全提示。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 药品注册专员：应熟悉本办法，负责与药审中心沟通，准备会议资料和申请。
- 项目管理人员：需了解会议组织流程，确保沟通交流的合规性。
- 研发团队：应明确沟通交流的目的和议题，准备相应的技术资料。
文件适用范围：
本文适用于中药、化学药和生物制品在研发过程和注册申请技术审评中的沟通交流，适用于创新药、仿制药、生物类似药等药品类型，由中国国家药品监督管理局药品审评中心发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 沟通交流形式：明确了面对面、视频、电话会议或书面回复等沟通形式，并鼓励使用电话会议。
- 会议类型：区分了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议，针对不同研发阶段和问题进行沟通。
- 申请与审核流程：规定了沟通交流会议的申请条件、资料提交要求和项目管理人员的审核职责。
- 会议准备与召开：强调了会议资料的准备、会议的组织和召开流程，以及会议纪要的撰写和存档。
- 延期与取消条件：说明了会议延期和取消的情形，以及相关的通知和处理流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南： - QA：确保产品在开封或复溶后的质量控制符合指南要求。
- 注册：在产品注册文件中包含适用的存储时间和条件信息。
- 研发：进行必要的稳定性研究，以支持产品开封或复溶后的使用期限。
文件适用范围：
本文适用于无菌产品，不包括放射性药物和临时配制或修改的制剂。适用于化学药品、生物制品，不特定于注册分类，由欧洲药品评价局（CPMP）发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结： - 适用范围明确：指南覆盖所有无菌产品，除了放射性药物和临时配制制剂。
- 用户责任强调：用户需负责维护产品开封、稀释、复溶和存储过程中的质量。
- 信息提供要求：申请人应进行适当研究，并在用户信息文本中提供相关信息。
- 微生物学考量：无菌产品开封后应立即使用，除非在受控和验证的无菌条件下进行复溶/稀释。
- 稳定性和存储条件：申请人需证明化学和物理稳定性，并根据个案合理化存储时间和条件。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH M4《通用技术文件》适用岗位（必读）- 注册（Regulatory Affairs）：负责药品注册文件的准备和提交，需熟悉CTD格式和要求。
- 质量保证（QA）：确保提交文件的质量符合监管要求。
- 研发（R&D）：在文件中提供药物的科学和技术信息。
- 临床（Clinical）：负责临床研究报告的撰写和汇总。
工作建议- 注册：确保所有提交文件遵循M4指南，与QA紧密合作，保证文件质量。
- 质量保证：审核文件，确保信息的透明性和一致性，符合监管要求。
- 研发：提供详尽的药品技术信息，包括质量、非临床和临床数据。
- 临床：编制清晰的临床研究报告，便于监管机构理解和评估。
文件适用范围本文适用于人类用药品的注册，包括生物技术产品。涵盖化学药、生物制品等，由欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的监管机构发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结- 通用技术文件（CTD）格式：提出了一种统一的格式，用于准备提交给监管机构的药品注册申请，以减少准备时间和资源，简化电子提交的准备。
- 技术文件组织：CTD分为五个模块，其中模块1区域特定，模块2至5为所有区域通用。
- 信息展示原则：文档中的信息展示应明确无误，便于审阅，包括适当的页边距、字体大小和页码。
- 模块内容细节：详细描述了每个模块的内容和组织方式，包括行政信息、技术摘要、质量、非临床研究报告和临床研究报告。
- eCTD提交的附录指导：提供了eCTD v4提交的附录A至F的指导，涵盖关键词使用、控制策略摘要、稳定性数据、辅料指导等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。需确保化学原料药的注册、补充申请和再注册流程符合最新规定。
- 注册：必读。负责化学原料药的注册和再注册申报，确保材料齐全且符合要求。
- 生产：必读。关注化学原料药的生产工艺和质量标准，确保符合批准通知书要求。
适用范围：
本文适用于化学原料药，包括境内外生产的原料药，注册分类包括已获得批准文号的原料药和通过审评审批标识为“A”的原料药。发布机构为中国国家药监局（NMPA），适用于所有在中国境内生产和销售化学原料药的企业。 文件要点总结： - 化学原料药再注册要求：强调化学原料药登记注册、补充申请及再注册属于行政许可事项，境内生产原料药由省级药品监管部门负责再注册，境外生产原料药由药审中心负责。
- 批准通知书发放：明确化学原料药审评通过后，将发放包含生产工艺、质量标准和标签的批准通知书，有效期为5年。
- 再注册流程：规定化学原料药登记人应在批准文件有效期届满前6个月申请再注册，审评通过后发放再注册批准通知书。
- 过渡期安排：为有序开展再注册工作，给予一定过渡期，允许在过渡期内提出再注册申请。
- 注销化学原料药批准证明文件：明确了注销化学原料药批准证明文件的流程，包括主动申请注销和审评不通过后的注销。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：应熟悉增补本内容，确保产品质量符合最新标准。
- 注册：了解增补本对药品注册的影响，及时更新注册资料。
- 研发：参照增补本指导药品研发过程，确保研发成果符合标准。
文件适用范围：
本文适用于中国境内的化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由国家药监局和国家卫生健康委联合发布，适用于所有在中国运营的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 增补本发布：《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本已完成编制，将于2024年3月12日起正式施行。
- 适用范围广泛：增补本适用于中国境内所有药品类型，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。
- 注册分类涵盖：增补本内容适用于创新药、仿制药、生物类似药和原料药等不同注册分类的药品。
- 监管机构联合发布：由国家药监局和国家卫生健康委联合发布，显示了监管的协同和统一。
- 施行日期明确：明确了增补本的施行日期，为药企提供了明确的合规时间表。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保理解并遵守药品生产质量管理规范，持续监控质量体系运行情况。
- 生产管理（PM）：负责确保生产活动符合法定要求，包括厂房、设施、设备和卫生环境的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：了解生产许可要求，确保注册材料的准确性和完整性。
- 药物警戒（PV）：建立药物警戒体系，监测药品不良反应并及时报告。
文件适用范围：
本文适用于在中国境内上市的化学药、中成药、生物制品、中药饮片等药品的生产监督管理。涵盖创新药、仿制药、生物类似药及原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生产许可管理：强调了药品生产许可的申请条件、审查流程和变更要求，确保企业生产活动合法合规。
- 质量管理规范：要求企业遵守药品生产质量管理规范，确保生产全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
- 监督检查：明确了药品监督管理部门的监督检查职责，包括检查频次、内容和程序，强化风险管理和全程管控。
- 法律责任：规定了违反药品生产监督管理办法的法律后果，包括对违规企业和个人的处罚措施。
- 信息公开与报告：要求企业公开生产许可信息，及时报告药品生产、销售、不良反应监测等信息，增强透明度和公众知情权。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：确保药品经营和使用全过程符合法定要求，建立和维护药品质量管理体系。
- 药品经营企业负责人：负责药品经营活动的全面管理，确保符合药品经营许可证规定。
- 药品监管人员：了解监督检查程序和法律责任，执行药品经营和使用的监督检查。
文件适用范围：
本文适用于在中国境内从事药品经营和使用质量管理及其监督管理活动的各类药品，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等，以及药品上市许可持有人、药品经营企业、医疗机构等。发布机构为国家市场监督管理总局，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 药品经营许可管理：明确了药品经营许可证的申请条件、程序和变更要求，强调了对药品经营企业的资质和行为的规范。
- 药品经营管理规范：规定了药品经营企业必须遵守的质量管理体系和操作规范，确保药品质量安全。
- 药品使用质量管理：要求医疗机构建立药品质量管理体系，明确药品购进、储存、使用各环节的管理责任。
- 监督检查与法律责任：设定了药品监督管理部门的监督检查职责和程序，以及违法行为的法律责任。
- 特殊药品管理：对疫苗、血液制品等特殊管理药品的经营和使用提出了特别规定。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保所有生产、储存和运输流程符合条例要求。
- 注册：在申请相关药品批准证明文件时，需确保符合条例规定。
- 研发：在实验研究阶段，需保证活动得到批准并符合安全措施。
- 生产：遵守定点生产制度和年度生产计划，确保生产合规。
- 市场：了解定点经营制度，确保销售活动合法合规。
- 临床：在使用麻醉药品和精神药品进行临床试验时，确保不使用健康人作为受试对象。
文件适用范围：
本文适用于在中国境内对麻醉药品和精神药品的种植、实验研究、生产、经营、使用、储存和运输等活动的管理。涉及药品类型包括列入国家目录的麻醉药品和精神药品，适用于各类药品企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 管制与目录制定：国家对麻醉药品和精神药品实行管制，目录由相关部门制定并调整。
- 定点生产与经营：麻醉药品和精神药品实行定点生产和经营制度，企业需获得相应批准。
- 生产计划与监控：生产需根据年度计划进行，并建立监控信息网络，实行实时监控。
- 运输管理：运输过程中需采取安全保障措施，确保药品安全。
- 监督检查与法律责任：药品监督管理部门负责监督检查，违反条例规定的个人和单位将承担相应的法律责任。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
