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国内药政每周导读：CDE一致性受理强调三年之期，临床不良事件相关性，VDC非临床，以及多个适应症临床，多种仿制药CMC等多份指南
出自识林
国内药政每周导读：CDE一致性受理强调三年之期，临床不良事件相关性，VDC非临床，以及多个适应症临床，多种仿制药CMC等多份指南
2023-10-02
【创新与临床研究】
9.25，【CDE】关于公开征求《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见时限为自发布之日起1个月。
生长激素（GH）制剂具有与人体内源生长激素同等的作用，具有调节代谢、刺激蛋白质合成和加速脂肪代谢等生理功能，能促进骨骼和肌肉组织的生长发育。
我国目前已有多种 GH 制剂获批用于儿童内源性 GHD 和成人 GHD 的治疗，但是大部分为短效 GH，需要每日一次注射，给长期治疗的依从性带来挑战，因此长效 GH 制剂逐渐成为研发的热点。在长效 GH 的研发进展中，除了关注其给药频率带来的依从性提高以外，也要关注其长效机制相关的特殊安全性问题，如用药期间 IGF-1 水平波动带来的安全性影响等，并在用药期间进行 IGF-1 水平的监测。随着成人 GHD 治疗理念及临床实践的变化，针对成人 GHD 适应症的药物研发也日益受到重视，和儿童内源性 GHD 表现为矮小症需要改善生长速率不同，成人 GHD 以改善身体成分为需求。
9.27，【CDE】关于发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》的通告（2023年第46号）
由识林“版本历史”可知，本文曾于2022年7月征求意见。企业用户可用“页面比对”工具阅读花脸稿，思考修订背后的监管导向。
本指导原则的目的是为合理开展 ADC 非临床研究提供帮助和指导，以获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准上市。本指导原则在遵循 ICH S6、ICH S9、ICH M3 等相关指导原则的基础上，描述了上述指导原则未涵盖的特殊情况。
ADC 的结构组成和作用特征复杂，其非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则，同时综合考虑药物中抗体、连接子和小分子化合物的特征、适应症、给药途径和给药方案等多种因素，采用具体问题具体分析的评价策略。
9.27，【上海医药行业协会】嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品长期随访临床研究指南
团体标准是官方法规指南的有效补充，企业用户可登录识林“行业协会”页面查阅常用团体标准。
CAR-T细胞治疗产品长期随访的主要目的是收集患者的迟发性不良反应，了解产品在体内的存续情况、观察疗效随时间的变化情况，从而识别并降低接受CAR-T细胞治疗产品的患者的长期风险，有助于评价产品的获益风险情况。
本文件对自体CAR-T细胞治疗产品长期随访临床研究从考虑要素及长期随访研究的设计实施等方面提供技术指导，确保及时收集迟发性不良反应的信号，识别并降低这类风险。
9.28，【CDE】关于发布《延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第47号）等4个适应症的临床指南
还包括：
【CDE】关于发布《狼疮肾炎治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第48号）
【CDE】关于发布《多发性硬化治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第49号）
【CDE】关于发布《干眼治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第50号）
9.28，【CDE】关于公开征求《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知等2个仿制药剂型药学指南
征求意见时限为自发布之日起1个月。
还包括：
【CDE】关于公开征求《放射性化学仿制药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
9.28，【CDE】关于公开征求《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见时限为自发布之日起1个月。
注射剂在临床使用时，通常需要转移至注射器或与基础输液配伍后使用，因包材粘附损失等原因，导致注射剂实际装量与最终使用到人体的药量往往有一定差异，因此需要过量灌装。为完善化学仿制药注射剂过量灌装的药学研究和申报资料要求，结合国内外相关指导原则和仿制药研发特点，起草了本指导原则，以便更好地指导企业研发和申报。
本指导原则主要内容包括概述、总体考虑、主要研究内容、申报资料要求、说明书和标签、名词解释、参考文献七个部分。
【CMC与仿制药】
9.25，【CDE】关于公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》意见的通知
公示期限：自公示之日起一个月
本《受理指南》在2017年第148号通告基础上，融合原有的两个附件，归纳散落在各法规文件中关于申报事项、参比制剂、稳定性、临床资料等审查要点，简化申报资料基本形式要求，删除GMP证书等不再适用的内容，并根据药品注册变更受理审查指南的格式体例进行调整。
其中最关键的内容，莫过于对“三年之期”的再次明文强调：
“自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期；境外生产药品或港澳台生产医药产品，可向国家药品监管部门提出延期评价申请。”
【注册与审评】
9.25，【四川省】药品上市后变更备案共性问题解答（一）
四川局首次发布上市后变更问答，共计20个问题，包括下列代表性问题：
- 2. 省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？
- 7. 某制剂长期未生产，无法获得变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？
- 8. 化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？
- 9. 普通化学药品口服固体制剂的多种药学变更情形要求进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，溶出曲线需要几条？
- 15. 已通过关联审评审批的原料药如发生变更（变更生产工艺、质量标准、企业名称等），相关制剂持有人是否需要提出上市后变更申请？
- 16. 中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？
- 20. 某制剂说明书中贮藏条件为30℃以下，但企业未在30℃条件下进行稳定性研究，备案时能否仅提供25℃条件的稳定性研究资料？
10.1，CDE 药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
【政策法规综合】
9.26，【CDE】关于公开征求《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见时限为自发布之日起1个月。
药物临床试验中，对于不良事件与试验药物相关性的分析与评价在临床试验方案、临床试验报告以及临床试验期间安全风险监测、评估、分析、控制以及向监管部门快速报告 SUSAR、采取必要措施保护受试者安全等环节中都是一项非常必要且重要的工作。
目前，对于临床试验期间不良事件与试验药物相关性的评估，国际、国内均缺乏统一、规范的分类方法、技术标准和要求。而对于一些中小企业或初创公司，尚缺乏风险评估相关经验与完善的技术体系，在临床试验安全信息监测评估中，常常将 WHO-UMC 及我国上市后药物不良事件相关性评价标准和方法用于药物临床试验期间不良事件相关性评估。
目前迫切需要进一步规范我国临床试验不良事件与试验药物相关性的评价方法和标准，以帮助临床试验申办者、研究者、监管机构以及其他相关人员等(如 CRO 公司、伦理委员会)更好地开展相关工作，以进一步完善药物临床试验安全性研究、临床试验期间安全风险监测评估分析与控制，切实实施临床试验风险最小化，保护好受试者安全。
【新药批准和报产】
9.25-10.1，NMPA发布0个新药批准，CDE受理7个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
识林-实木
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解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》 适用岗位： - 必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。
- 工作建议：
- 非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。
- 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。
- 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。
- 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构包括欧盟、美国、日本等ICH成员国，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 非临床安全性研究的国际标准：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。
- 3R原则：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。
- 剂量选择：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。
- 探索性临床试验：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。
- 特定人群考虑：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保申报资料符合要求，监督审查流程。
- 注册：负责提交申报资料，确保资料的完整性和合规性。
- 研发：提供技术性资料，确保研究数据的准确性。
文件适用范围：
本文适用于国产和进口仿制药的质量和疗效一致性评价，包括在中国境内共线生产并在欧美日上市的品种。发布机构为中国国家食品药品监督管理总局，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 申请表和资料整理要求：强调使用总局统一填报软件，确保资料的准确性和完整性。
- 审查要点：明确了申请表和申报资料的审查要点，包括特别申明事项、申请事项分类、规格、信息一致性等。
- 证明性文件：要求提供药品批准证明文件、生产许可证、GMP认证证书等，以及参比制剂的相关证明。
- 技术性资料审查：对一致性评价申请的技术性资料提出了具体要求，包括CTD格式和技术研究数据。
- 接收/受理审查决定：规定了接收/受理、补正、不予接收/不予受理的具体流程和标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
