国内药政每周导读：NMPA 发 AI 监管清单，CDE 晚期胃癌、慢性丁肝、肿瘤疫苗指南，药典会多变量过程控制等

目前我国尚无批准用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的药物，临床上聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α）较为常用，但PEG-IFN-α不良反应多，持续病毒学抑制（治疗后6个月HDV RNA水平低于定量下限）率仅25%-30%。此外，PEG-IFN-α治疗后，晚期病毒学复发较为常见，且尚不清楚在HBsAg持续阳性的情况下是否可以实现HDV持续清除。

本指导原则主要适用于治疗慢性HDV感染的新药的临床研发，不适用于辅助治疗和预防用药。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范、ICH和其他国内外已发布的相关指导原则。

6.21，【CDE】关于公开征求《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

征求意见至7月21日。

肿瘤治疗性疫苗类型多样化、组成复杂，既涉及到细胞、病毒等生物组分，也涉及到化学合成的多肽、核酸、辅料、佐剂等。参考针对生物制品非临床研究的指导原则 ICH S6、针对晚期肿瘤适应症药物的指导原则 ICH S9、以及 ICH M3等指导原则时，可能会将各组成部分割裂考虑。同时，在此类药物的研发过程中，存在共性问题以外的诸多个性化考虑。

研究者有时未能基于药物特点科学开展非临床研究，从而导致不能充分评价其非临床药理作用、药代过程以及安全性风险。

本指导原则的目的是为合理开展肿瘤治疗性疫苗非临床研究提供帮助和指导，以获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准上市。

【CMC药学研究】

6.17，【NMPA】关于发布仿制药参比制剂目录（第八十一批）的通告（2024年第21号）

截至目前，NMPA已发布参比制剂目录81批，CDE已公示83批。

识林用户可登录“中国参比制剂库”查阅。

6.18，【CDE】关于公开征求《氟[¹⁸F]化钠注射液仿制药药学研究技术要求（征求意见稿）》意见的通知

征求意见截至7月18日。

本技术要求主要基于氟[¹⁸F]化钠注射液特点，参考 EMA、FDA 等国外放射性药品和正电子类药品的法规及指导原则、国内外药典，同时结合国内申报情况和审评经验，提出氟[¹⁸F]化钠注射液药学研究技术要求和申报资料要求。包括：

临床用途、国内外上市情况、国内外药典收载情况和本技术要求的起草目的等。

国家药品监督管理局发布的本品参比制剂信息。

药学研究基本考虑，按 CTD 模块三格式，列出了药学研究技术要求。

药学申报资料撰写要求。

制剂生产工艺信息、质量标准、说明书和标签（药学信息）撰写要求。

6.23，【药典会】发布多个公示，包括红外，近红外，引湿性，生物活性测定，以及生产过程统计等

公示的重要通则与指南包括：

关于0402 红外分光光度法标准草案的公示（第二次）

关于近红外光谱法标准草案的公示（第二次）

关于9103 药物引湿性试验指导原则标准草案的公示（第二次）

关于生物活性测定方法设计、建立及验证指导原则标准草案的公示

关于多变量统计过程控制技术指导原则标准草案的公示

可至识林中国药典数据库公示查询近期公示。

【注册审评】

6.18，【NMPA】药品—常见问题列表新增10个问答

问题包括

申报仿制药一致性评价申请时，能否获得过渡期？

对于药品申报，光盘表面如何标注信息？

自2024年3月1日实施光盘资料验证以来，药品申请人提交制剂和原料药光盘涉及临床试验数据库光盘、核查用申报资料光盘应如何整理与标记？

等等，均与药品注册和电子递交有关。

截至2024-06-18，NMPA官网共发布药品—常见问题105条，其中6条重复，共计99条。

6.23，CDE 药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药

注：仅列出国产创新药和改良型新药，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。

受理号	药品名称	药品类型	注册分类	企业名称	承办日期
CXHS2101005	注射用甲苯磺酸瑞马唑仑	化药	2.4	江苏恒瑞	2021-05-13

【政策法规综合】

6.18，【NMPA】关于印发药品监管人工智能典型应用场景清单的通知

这是一篇非常特别的文件。

结合前不久CDE专家发表的文献《人工智能在医药产业及药品监管中的应用与思考》一起阅读之后，笔者打算首先向识林会员们提出一个问题：

“当监管部门比药企自己更加了解药企时，会发生什么？”

带着这个看似不着边际的问题，再来审视这篇“清单”和这篇相关的文献的要点，仅以审评和检查这两个核心监管手段来看：

对于审评：监管部门将在审评过程中应用AI，自动化和智能化地处理审评任务，包括但不限于：自动提取关键信息，如药品成分、用途、检验结果等，从而对比分析补充材料与初始材料，智能提示差异点，还能够结合历史数据和实时监测数据，构建风险预测模型。熟悉监管前沿动态的识林会员，特别是关注FDA申报的RA们，也许能够想到FDA正在大力推进的KASA（知识辅助评价和结构化申请）。

对于检查：监管部门将利用AI进行产品和工厂洞察，计划通过AI分析药企提交的大量文档和数据，从而获得对产品特性、生产流程和潜在风险的深刻理解。这种能力可能使监管部门比企业自身更早识别问题和风险点。在现场检查前，可用AI分析历史检查报告和企业信息，提供检查重点和潜在风险点的建议。在检查后，AI可辅助撰写检查报告，提高报告撰写的效率和规范性。同样的，识林会员们，尤其是QA们，也应该没有忘记FDA筹划多年的QMM（质量成熟度）。

FDA推进KASA和QMM，虽不遗余力，但进展和成效都难说圆满。彼时还没有ChatGPT。自从后者于2022年11月横空出世，掀起全球范围的AI浪潮，时至今日，人们已经很少会怀疑，基于LLM（大语言模型）的AI，将深刻而长久地改变我们的世界。

“当监管部门比药企自己更加了解药企时，会发生什么？”

读完文件，再回顾这个问题，不再那么不着边际，只不过是AI必然带来的众多变革中的一项而已。

对于药企，风险与机遇并存。监管部门的这种能力可能会提高对药企的监管标准，增加企业的合规压力。同时，也为药企提供了优化自身流程、提高透明度和增强风险管理能力的机遇。

这份“清单”，涵盖药品全生命周期，提出的应用场景都具备相当的可行性，很明显出自对制药与LLM都相当了解的专业人士之手。自此文之后，以往专注于化学与生物学，还在依靠少数关键人员撰写申报资料、应对监管检查的广大药企，也许是时候真正拥抱AI时代了。

【新药批准和报产】

6.17-6.23，NMPA发布5个新药批准，CDE受理4个NDA

注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。

解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》

适用岗位：

必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。
工作建议：
- 非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。
- 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。
- 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。
- 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。发布机构包括欧盟、美国、日本等ICH成员国，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

非临床安全性研究的国际标准：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。
3R原则：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。
剂量选择：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。
探索性临床试验：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。
特定人群考虑：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

注册：了解参比制剂目录更新，为仿制药注册策略制定提供依据。
研发：参照目录中的标准，确保研发的仿制药质量和疗效与参比制剂一致。
QA：监督研发和生产过程，确保产品质量符合参比制剂要求。

文件适用范围：
本文适用于化学仿制药，包括原研进口药品和未进口原研药品，由国家药监局（NMPA）发布，主要针对在中国市场的药品注册和监管。

文件要点总结：

参比制剂目录更新：国家药监局发布了第八十一批化学仿制药参比制剂目录，包含多个品种和规格。
国内外原研药品：目录中包括国内上市的原研药品以及未在国内上市但在国外（如美国、欧盟、日本等）上市的原研药品。
药品规格和持证商信息：详细列出了各药品的通用名称、英文名、规格、持证商以及备注信息。
备注说明：对未在国内上市的品种，其通用名和剂型以药典委核准的为准，并对部分品种进行了上市许可持有人的更新。
特殊药品监管：对于放射性药物等特殊药品，参比制剂用于明确研发目标和基本要求，需结合可获得性进行研究。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

临床研究者（研究者）：应深入理解受试者保护、试验方案执行、数据记录与报告等要求。
临床试验监查员（CRA）：需掌握监查计划、监查报告、数据监查委员会职责等要点。
临床试验项目管理人员：应关注临床试验的质量管理、风险控制、多中心试验协调等。
药物警戒专员：需了解不良事件报告程序及药物安全性评估。
注册专员：应关注试验方案、研究者手册的编写和更新要求。

文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、中药等药品类型的临床试验质量管理，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由中国NMPA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结：

受试者保护：强调受试者的权益和安全是临床试验的首要考虑因素，优先于科学和社会获益。
试验方案要求：试验方案需清晰、详细、可操作，并在伦理委员会同意后执行。
数据管理与记录：所有临床试验资料应妥善记录、处理和保存，确保数据的准确性和受试者隐私保护。
伦理委员会职责：伦理委员会负责审查试验方案、知情同意书等文件，确保受试者权益。
申办者责任：申办者负责临床试验的发起、管理，确保试验的科学性和伦理性，及时报告不良反应。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

QA：确保质量控制流程符合修订后的红外分光光度法标准。
研发：在药物研发过程中应用新的红外分光光度法标准。
注册：在药品注册文件中更新相关分析方法信息。

适用范围说明：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，针对原料药、辅料和包材的分析方法。发布机构为中国，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

文件要点总结：

修订目的：强调修订《中国药典》0402红外分光光度法，以提升标准的科学性、合理性和适用性。
公示征求意见：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议。
反馈要求：规定了反馈意见的具体形式和要求，包括加盖公章或个人签名。
公示期限：明确公示期结束后未回复意见视为无异议。
联系信息：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

QA：确保质量控制流程符合新修订的指导原则。
研发：在药物开发阶段考虑引湿性测试，确保产品稳定性。
生产：遵循指导原则进行生产过程中的引湿性控制。

文件适用范围：
本文适用于中国药典中的药物引湿性试验，涵盖化学药、生物制品、中药等各类药品，主要面向在中国注册的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结：

修订目的：强调了修订9103药物引湿性试验指导原则的重要性，以提高药品质量控制的科学性和适用性。
公示征求意见：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议，以确保标准的合理性。
反馈要求：规定了反馈意见的具体要求，包括加盖公章或个人签名，以及提供实验数据和联系方式。
公示期限：指出公示期满未回复意见即视为无异议，强调了反馈的时效性。
联系信息：提供了详细的联系信息，包括联系人、电话、电子邮箱和通信地址，以便相关方进行咨询和反馈。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA：应熟悉多变量统计过程控制技术，确保质量控制流程符合新标准。
研发：在产品开发过程中，应用多变量统计过程控制技术优化研发流程。
生产：掌握多变量统计过程控制技术，提高生产过程的稳定性和效率。

文件适用范围：
本文适用于所有涉及药品生产过程的企业，包括化学药、生物制品、中药等，主要针对中国地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。

要点总结：

公示目的：旨在征求社会各界对多变量统计过程控制技术指导原则的意见，确保标准的科学性、合理性和适用性。
反馈机制：公示期间，社会各界可通过在线反馈或邮寄方式提出异议，并需提供相关说明、实验数据。
公示期限：公示期为60天，自2024年6月20日至2024年8月20日。
联系信息：公示期间，可通过指定的联系人和电话进行咨询或反馈。
默认同意：公示期满未回复意见即视为对公示标准草案无异议。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

QA：确保生物活性测定方法的合规性与准确性。
研发：设计和验证生物活性测定方法，保证研究的科学性。
注册：了解指导原则，确保注册文件符合要求。

适用范围说明：
本文适用于生物制品的生物活性测定方法设计、建立及验证。适用于所有在中国注册的药品企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

文件要点总结：

科学性与合理性： 强调生物活性测定方法设计必须科学、合理。
公示征求意见： 明确公示期为60天，鼓励社会各界提出异议和建议。
反馈要求： 规定反馈需附相关说明、实验数据，加盖公章或个人签名。
公示期满默认无异议： 若公示期满未收到反馈，则视为无异议。
联系信息提供： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读指南：

QA：确保质量控制流程与近红外光谱法标准草案保持一致。
QC：熟悉近红外光谱法在原料和成品检测中的应用。
研发：了解近红外光谱法在药物研发过程中的潜在应用。
注册：掌握近红外光谱法标准对药品注册的影响。

适用范围说明：
本文适用于所有涉及药品质量控制的岗位和流程，包括化学药、生物制品等药品类型，适用于创新药、仿制药等注册分类，由中国药典委员会发布，适用于各类药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结：

草案公示目的： 确保近红外光谱法标准的科学性、合理性和适用性。
公示期限： 公示期为发布之日起一个月，即2024-06-17至2024-07-18。
反馈要求： 有异议者需在线反馈并附相关说明、实验数据和联系方式，个人反馈需签名。
无反馈视为无异议： 公示期满未回复意见即视为对草案无异议。
联系方式： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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