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国内药政每周导读：NMPA 发 AI 监管清单，CDE 晚期胃癌、慢性丁肝、肿瘤疫苗指南，药典会多变量过程控制等
出自识林
国内药政每周导读：NMPA 发 AI 监管清单，CDE 晚期胃癌、慢性丁肝、肿瘤疫苗指南，药典会多变量过程控制等
2024-06-24
上周国内药政导读
【创新与临床】
6.17，【CDE】关于公开征求《晚期胃癌新药临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至7月17日。
近年来，晚期胃癌成为新药研发较为集中的适应症 之一，由于胃癌具有高度的异质性，因此随着生物分子检测等技术的革新，胃癌的分子分型也成为胃癌诊断的重要内容，根据其不同的基因特征，胃癌的治疗呈现了多样化的特点。
本项技术指导原则遵循新药研发规律，立足于晚期胃癌的疾病特征和中国的临床实践，同时对近年来该领域内新药研发的经验和审评考虑进行了梳理，与ICH指导原则E系列的通行原则高度一致。
6.21，【CDE】关于发布《慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2024年第32号）
本文曾于2023年12月征求意见 。
目前我国尚无批准用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的药物，临床上聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α）较为常用，但PEG-IFN-α不良反应 多，持续病毒学抑制（治疗后6个月HDV RNA水平低于定量下限）率仅25%-30%。此外，PEG-IFN-α治疗后，晚期病毒学复发较为常见，且尚不清楚在HBsAg持续阳性的情况下是否可以实现HDV持续清除。
本指导原则主要适用于治疗慢性HDV感染的新药的临床研发，不适用于辅助治疗和预防用药。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范 、ICH 和其他国内外已发布的相关指导原则。
6.21，【CDE】关于公开征求《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
征求意见至7月21日。
肿瘤治疗性疫苗类型多样化、组成复杂，既涉及到细胞、病毒等生物组分，也涉及到化学合成的多肽、核酸、辅料 、佐剂等。参考针对生物制品非临床研究的指导原则 ICH S6 、针对晚期肿瘤适应症药物的指导原则 ICH S9 、以及 ICH M3 等指导原则时，可能会将各组成部分割裂考虑。同时，在此类药物的研发过程中，存在共性问题以外的诸多个性化考虑。
研究者有时未能基于药物特点科学开展非临床研究，从而导致不能充分评价其非临床药理作用、药代过程以及安全性风险。
本指导原则的目的是为合理开展肿瘤治疗性疫苗 非临床研究提供帮助和指导，以获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准上市。
【CMC药学研究】
6.17，【NMPA】关于发布仿制药参比制剂目录（第八十一批）的通告（2024年第21号）
截至目前，NMPA已发布参比制剂目录81批 ，CDE已公示83批 。
识林用户可登录“中国参比制剂库 ”查阅。
6.18，【CDE】关于公开征求《氟[18 F]化钠注射液仿制药药学研究技术要求（征求意见稿）》意见的通知
征求意见截至7月18日。
本技术要求主要基于氟[18 F]化钠注射液特点，参考 EMA、FDA 等国外放射性药品 和正电子类药品的法规及指导原则、国内外药典，同时结合国内申报情况和审评经验，提出氟[18 F]化钠注射液药学研究技术要求和申报资料要求。包括：
临床用途、国内外上市情况、国内外药典收载情况和本技术要求的起草目的等。
药学研究基本考虑，按 CTD 模块三格式，列出了药学研究技术要求。
6.23，【药典会】发布多个公示，包括红外，近红外，引湿性，生物活性测定，以及生产过程统计等
公示的重要通则与指南包括：
可至识林中国药典数据库公示 查询近期公示。
【注册审评】
6.18，【NMPA】药品—常见问题列表 新增10个问答
问题包括
自2024年3月1日实施光盘资料验证以来，药品申请人 提交制剂和原料药 光盘涉及临床试验数据库光盘、核查用申报资料光盘应如何整理与标记？
等等，均与药品注册和电子递交有关。
截至2024-06-18，NMPA官网共发布药品—常见问题105条，其中6条重复，共计99条。
6.23，CDE 药品审评报告和说明书更新 ，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药 ，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告 ”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
受理号
药品名称
药品类型
注册分类 企业名称
承办日期
CXHS2101005
注射用甲苯磺酸瑞马唑仑
化药
2.4
江苏恒瑞
2021-05-13
【政策法规综合】
6.18，【NMPA】关于印发药品监管人工智能典型应用场景清单的通知
这是一篇非常特别的文件。
结合前不久CDE专家发表的文献《人工智能在医药产业及药品监管中的应用与思考》
“当监管部门比药企自己更加了解药企时，会发生什么？”
带着这个看似不着边际的问题，再来审视这篇“清单”和这篇相关的文献的要点，仅以审评和检查这两个核心监管手段来看：
对于审评： 监管部门将在审评过程中应用AI，自动化和智能化地处理审评任务，包括但不限于：自动提取关键信息，如药品成分、用途、检验结果等，从而对比分析补充材料与初始材料，智能提示差异点，还能够结合历史数据和实时监测数据，构建风险预测模型。熟悉监管前沿动态的识林会员，特别是关注FDA申报的RA们，也许能够想到FDA正在大力推进的KASA（知识辅助评价和结构化申请） 。
对于检查： 监管部门将利用AI进行产品和工厂洞察，计划通过AI分析药企提交的大量文档和数据，从而获得对产品特性、生产流程和潜在风险的深刻理解。这种能力可能使监管部门比企业自身更早识别问题和风险点。在现场检查前，可用AI分析历史检查报告和企业信息，提供检查重点和潜在风险点的建议。在检查后，AI可辅助撰写检查报告，提高报告撰写的效率和规范性。同样的，识林会员们，尤其是QA们，也应该没有忘记FDA筹划多年的QMM（质量成熟度） 。
FDA推进KASA 和QMM ，虽不遗余力，但进展和成效都难说圆满。彼时还没有ChatGPT。自从后者于2022年11月横空出世，掀起全球范围的AI浪潮，时至今日，人们已经很少会怀疑，基于LLM（大语言模型）的AI，将深刻而长久地改变我们的世界。
“当监管部门比药企自己更加了解药企时，会发生什么？”
读完文件，再回顾这个问题，不再那么不着边际，只不过是AI必然带来的众多变革中的一项而已。
对于药企，风险与机遇并存。监管部门的这种能力可能会提高对药企的监管标准，增加企业的合规压力。同时，也为药企提供了优化自身流程、提高透明度和增强风险管理 能力的机遇。
这份“清单”，涵盖药品全生命周期 ，提出的应用场景都具备相当的可行性，很明显出自对制药与LLM都相当了解的专业人士之手。自此文之后，以往专注于化学与生物学，还在依靠少数关键人员撰写申报资料、应对监管检查的广大药企，也许是时候真正拥抱AI时代了。
【新药批准和报产】
6.17-6.23，NMPA发布5个新药批准，CDE受理4个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药 ）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症 、临床研究 策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》
适用岗位 ：
必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。 工作建议：非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。 适用范围 ：
要点总结 ：
非临床安全性研究的国际标准 ：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。3R原则 ：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。剂量选择 ：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。探索性临床试验 ：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。特定人群考虑 ：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
注册 ：了解参比制剂目录更新，为仿制药注册策略制定提供依据。研发 ：参照目录中的标准，确保研发的仿制药质量和疗效与参比制剂一致。QA ：监督研发和生产过程，确保产品质量符合参比制剂要求。文件适用范围：
文件要点总结：
参比制剂目录更新 ：国家药监局发布了第八十一批化学仿制药参比制剂目录，包含多个品种和规格。国内外原研药品 ：目录中包括国内上市的原研药品以及未在国内上市但在国外（如美国、欧盟、日本等）上市的原研药品。药品规格和持证商信息 ：详细列出了各药品的通用名称、英文名、规格、持证商以及备注信息。备注说明 ：对未在国内上市的品种，其通用名和剂型以药典委核准的为准，并对部分品种进行了上市许可持有人的更新。特殊药品监管 ：对于放射性药物等特殊药品，参比制剂用于明确研发目标和基本要求，需结合可获得性进行研究。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究者（研究者） ：应深入理解受试者保护、试验方案执行、数据记录与报告等要求。临床试验监查员（CRA） ：需掌握监查计划、监查报告、数据监查委员会职责等要点。临床试验项目管理人员 ：应关注临床试验的质量管理、风险控制、多中心试验协调等。药物警戒专员 ：需了解不良事件报告程序及药物安全性评估。注册专员 ：应关注试验方案、研究者手册的编写和更新要求。文件适用范围：
文件要点总结：
受试者保护 ：强调受试者的权益和安全是临床试验的首要考虑因素，优先于科学和社会获益。试验方案要求 ：试验方案需清晰、详细、可操作，并在伦理委员会同意后执行。数据管理与记录 ：所有临床试验资料应妥善记录、处理和保存，确保数据的准确性和受试者隐私保护。伦理委员会职责 ：伦理委员会负责审查试验方案、知情同意书等文件，确保受试者权益。申办者责任 ：申办者负责临床试验的发起、管理，确保试验的科学性和伦理性，及时报告不良反应。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量控制流程符合修订后的红外分光光度法标准。 研发：在药物研发过程中应用新的红外分光光度法标准。 注册：在药品注册文件中更新相关分析方法信息。 适用范围说明：
文件要点总结：
修订目的 ：强调修订《中国药典》0402红外分光光度法，以提升标准的科学性、合理性和适用性。公示征求意见 ：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议。反馈要求 ：规定了反馈意见的具体形式和要求，包括加盖公章或个人签名。公示期限 ：明确公示期结束后未回复意见视为无异议。联系信息 ：提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量控制流程符合新修订的指导原则。 研发：在药物开发阶段考虑引湿性测试，确保产品稳定性。 生产：遵循指导原则进行生产过程中的引湿性控制。 文件适用范围：
文件要点总结：
修订目的 ：强调了修订9103药物引湿性试验指导原则的重要性，以提高药品质量控制的科学性和适用性。公示征求意见 ：明确公示期为一个月，鼓励社会各界提出异议和建议，以确保标准的合理性。反馈要求 ：规定了反馈意见的具体要求，包括加盖公章或个人签名，以及提供实验数据和联系方式。公示期限 ：指出公示期满未回复意见即视为无异议，强调了反馈的时效性。联系信息 ：提供了详细的联系信息，包括联系人、电话、电子邮箱和通信地址，以便相关方进行咨询和反馈。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA ：应熟悉多变量统计过程控制技术，确保质量控制流程符合新标准。研发 ：在产品开发过程中，应用多变量统计过程控制技术优化研发流程。生产 ：掌握多变量统计过程控制技术，提高生产过程的稳定性和效率。文件适用范围：
要点总结：
公示目的 ：旨在征求社会各界对多变量统计过程控制技术指导原则的意见，确保标准的科学性、合理性和适用性。反馈机制 ：公示期间，社会各界可通过在线反馈或邮寄方式提出异议，并需提供相关说明、实验数据。公示期限 ：公示期为60天，自2024年6月20日至2024年8月20日。联系信息 ：公示期间，可通过指定的联系人和电话进行咨询或反馈。默认同意 ：公示期满未回复意见即视为对公示标准草案无异议。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生物活性测定方法的合规性与准确性。 研发：设计和验证生物活性测定方法，保证研究的科学性。 注册：了解指导原则，确保注册文件符合要求。 适用范围说明：
文件要点总结：
科学性与合理性： 强调生物活性测定方法设计必须科学、合理。公示征求意见： 明确公示期为60天，鼓励社会各界提出异议和建议。反馈要求： 规定反馈需附相关说明、实验数据，加盖公章或个人签名。公示期满默认无异议： 若公示期满未收到反馈，则视为无异议。联系信息提供： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA：确保质量控制流程与近红外光谱法标准草案保持一致。 QC：熟悉近红外光谱法在原料和成品检测中的应用。 研发：了解近红外光谱法在药物研发过程中的潜在应用。 注册：掌握近红外光谱法标准对药品注册的影响。 适用范围说明：
文件要点总结：
草案公示目的： 确保近红外光谱法标准的科学性、合理性和适用性。公示期限： 公示期为发布之日起一个月，即2024-06-17至2024-07-18。反馈要求： 有异议者需在线反馈并附相关说明、实验数据和联系方式，个人反馈需签名。无反馈视为无异议： 公示期满未回复意见即视为对草案无异议。联系方式： 提供了联系人、电话、电子邮箱和通信地址等详细信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
一起阅读之后，笔者打算首先向识林会员们提出一个问题：
