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国际药政每周概要：欧盟药品监管数据质量框架；ICH 药品质量知识管理工作组信息征求；FDA 循环肿瘤 DNA 生物标志物指南，AMES 阳性药物后续测试指南，2025财年 GDUFA 研究重点，等
出自识林
国际药政每周概要：欧盟药品监管数据质量框架；ICH 药品质量知识管理工作组信息征求；FDA 循环肿瘤 DNA 生物标志物指南，AMES 阳性药物后续测试指南，2025财年 GDUFA 研究重点，等
2024-12-05
【监管综合】
11.29 【EMA】欧盟药品监管数据质量框架：应用于真实世界数据
文件描述了源自人用药品委员会（CHMP）批准的欧盟药品数据质量框架（Data Quality Framework ，DQF）的真实世界数据（RWD） 的具体建议。DQF 列出了旨在广泛应用于药品监管用例中使用的数据集的原则、概念和定义，还提供了示例并深入阐明了监管背景下用于表征、评估和确保数据质量的已制定的框架要素。
DQF 阐明了 RWD 的特殊性，使监管机构能够评估用于监管评估的真实世界证据（RWE）数据的质量。它还为基于DQ指标以及支持数据的系统和过程的证据对此类数据与研究问题的相关性评估提供指导。 这些部分为评估RWD的DQ提供了可操作且重点突出的建议，目的是提高RWE对监管目的的有用性。 RW-DQF旨在供参与监管过程的利益相关者使用，主要针对欧洲药品监管网络（EMRN）的成员，以及参与此过程的其它参与者，例如数据分析 和真实世界询问网络（DARWIN EU®）、制药行业、学术界、合同研究组织和数据持有人。
本文讨论的主题是：RWD质量关键考虑因素简介（第3章和第4章），关于表征数据支持的系统和过程的实用建议（第5章），一组评估数据质量（DQ）维度的指标（第6章），以及如何通过使用框架和说明性示例评估与研究问题相关的DQ的指南（第7章）（图1）。
11.25 【ICH】药品质量知识管理（PQKM）工作组信息征求（RFI）
RFI 寻求有关实施“可扩展技术解决方案以促进安全的全球多监管机构协作审评”方法的反馈。预计如果实施该技术平台，最终的解决方案将为监管机构创建一个安全的全球协作平台，该平台可能有助于促进包括与申办人互动在内的协作审评过程。
工作组表示，该系统将由值得信赖的第三方而不是单一监管机构或申办人管理。这个值得信赖的第三方应该能够满足申办人和监管机构的需求，同时还要考虑利益相关者的广泛要求。
工作组已提出分阶段实施该系统。第零阶段涉及继续使用当前系统，该系统使用协作文件共享工具。在第一阶段，计划将该系统集中在一个管理机构之下，并建立正式的治理和技术能力。
第二阶段将“通过纳入 ICH 要求（例如，M4Q(R2) 和潜在的 SPQS），实施更强有力的技术，用于质量申报管理、流程跟踪、报告和改进的数据共享。”
一旦这些系统完全建立，就可以引入人工智能 （AI）等先进技术，“以帮助缩短时间并提高质量，因为解决方案会逐渐进入成熟和扩展使用的后期阶段。”RFI 指出，“阶段之间的演变将由参与监管机构来指导和决定。”
参见资讯：ICH 探索实施上市后药学变更全球平台
11.29 【EMA】ICH E6(R3) 药物临床试验质量管理规范 – 附件2
11.29 【EMA】ICH M15 模型引导药物研发的一般原则
11.29 【WHO】新报告强调需对感染预防和控制计划持续投入
11.29 【WHO】全球感染预防和控制报告（2024）
11.28 【EMA】欧洲短缺监测平台能够更好地监测欧盟的短缺情况
11.28 【EU】欧盟卫生应急准备和响应机构（HERA）启动利益相关者中心，用以加强合作，在欧盟建立有弹性的药品供应链
11.26 【FDA】医疗保健提供者使用简明的总结为哺乳期患者开处方
11.26 【FDA】FDA 综述：2024年11月26日
【注册、审评、审批】
12.01 【PMDA】医疗器械 审评报告 新增 Toraymyxin
12.01 【PMDA】药品 审评报告 新增 Rexulti
11.29 【MHRA】MHRA 发出最后期限通知，从2025年1月起需遵守温莎框架关于药品的要求
11.27 【EMA】SmPC 建议的科学指南
11.27 【FDA】监管行动依据概要 - AUCATZYL
11.26 【EDQM】无菌物质的注册文件内容
11.25 【HMA】EMA/CMDh 关于变更申请表（仅人用药）的说明
11.25 【FDA】FDA 批准用于治疗由转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心脏病的药物
【研发与临床】
11.27 【FDA】指南定稿 循环肿瘤 DNA 在根治实体瘤药物研发中的应用
指南旨在帮助申办人 计划在研究性新药申请（IND） 下进行的癌症临床试验 中使用循环游离细胞血浆衍生肿瘤DNA（ctDNA）作为生物标志物 ，和/或支持药品和生物制品 的上市批准，用于治疗早期（治愈性）实体瘤恶性肿瘤。指南反映了FDA目前对药物开发和临床试验设计问题的思考，这些问题涉及在治愈意图的实体瘤恶性肿瘤临床试验中使用ctDNA作为生物标志物。还将讨论ctDNA分析方法 和方法的标准化和协调，特别关注评估分子残留疾病（MRD）时的分析考虑因素。有兴趣开发用于临床的实体瘤特异性MRD检测方法的生产商应咨询医疗器械与放射健康中心（CDRH）的体外诊断办公室。
ctDNA是源自肿瘤的片段化DNA，流入患者血液中，与细胞无关。 检测血液中的ctDNA为获取患者癌症信息提供了一种微创方法。 ctDNA作为一种生物标志物，在早期阶段具有许多潜在的监管和临床用途，可能有助于和加快药物开发。 在早期癌症背景下，ctDNA可用于检测某种可靶向的改变，富集试验中研究的高风险或低风险人群，反映患者对治疗的反应，或可能作为疗效的早期生物标志物。
11.26 【FDA】指南草案 药物（活性成分）或代谢物 Ames 阳性情况下为支持健康受试者中首次人体临床试验而建议进行的后续检验
指南详细说明了其关于如何以及何时可以对具有致突变潜力的药物进行首次人体试验（FIH）的想法。
如果之前的测试显示对健康试验对象的风险很小，FDA 将采取基于风险的方法，允许开发某些致突变产品。FDA 建议申办人对 Ames 阳性药物活性成分进行后续体外和体内致突变试验。
FDA 将基因毒性 测试定义为体外和体内测试，旨在识别诱导基因损伤（致突变性或致染色体断裂性）的化合物。这些测试可以帮助利益相关者了解药物造成 DNA 损伤及其固定的可能性。
指南指导申办人应如何分析他们的 Ames 测试数据，并在测试结果为阳性时进行后续测试。指南还详细介绍了对 Ames 阳性药物或代谢物进行证据权重 (WoE) 评估。FDA 绘制了一棵决策树，申办人在考虑对健康试验对象使用 Ames 阳性产品时进行 WoE 评估时可以使用。
参见资讯：FDA 指导 Ames 阳性临床药物的后续测试
11.26 【FDA】指南草案 肿瘤药物研发过程中评估在绝经前成人中的卵巢毒性
指南建议申办人 收集可能因药物而患不孕症的绝经前成人的临床测量和生物标志物 数据。FDA 表示，抗癌药物可能与不孕症和某些其它疾病有关，包括早期绝经和早发性心血管疾病，而且缺乏可能在治疗后影响患者的数据。
指南指出，卵巢毒性应被视为包括绝经前成人在内的试验的安全终点，并且当药物用于绝经前患者时，应成为药物开发 的一部分。
如果申办人计划招募可能具有高存活率的成年绝经前试验对象，指南建议申办人尽早与药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评人员沟通。除了评估此类试验中的卵巢毒性外，指南还建议申办人收集妇科病史数据，例如月经史、妊娠和活产数据。指南还建议收集生物标志物数据，例如血清抗缪勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、血清促卵泡激素 (follicle stimulating hormone，FSH) 和血清雌二醇 (estradiol，E2) 水平，最好是在月经周期卵泡期的第 3-5 天收集这些数据。
参见资讯：FDA 指南草案建议在抗癌药试验中收集卵巢毒性数据
11.27 【FDA】药物试验快照：EBGLYSS
【安全性】
11.27 【FDA】FDA 正在调查 Skysona（elivaldogene autotemcel）治疗后出现恶性血液病的严重风险
FDA 表示，报告的病例“似乎与 Skysona 治疗有关”，并且来自临床试验 中的患者。FDA 表示，骨髓增生异常综合症和急性髓系白细胞的报告，包括“危及生命的病例”，是在治疗后 14 至 92 个月诊断出来的。
Bluebird 的一名发言人表示，FDA 的更新“并非由任何新的恶性肿瘤病例或其它安全更新所引发的。”发言人补充表示，公司“自首次发现这一风险以来，就一直与 FDA 就这一风险进行接触。”
监管机构表示，正在调查“已知风险”并评估潜在的“进一步监管行动”。“考虑到血液系统恶性肿瘤的风险，在决定用 Skysona 治疗儿童之前，医务人员应仔细考虑替代疗法，包括对有合适、愿意且可用的人类白细胞抗原（HLA）匹配供体的患者进行同种异体造血干细胞移植。”
参见资讯：FDA 正在调查患者接受 Bluebird 基因治疗后的血癌风险
【GxP 与检查】
11.27 【FDA】483 意大利 Patheon Italia S.p.A.
11.27 【FDA】进口禁令 66-79 新增中国 SHENGHUI FINE CHEMICAL LTD
11.26 【FDA】进口禁令 66-40 新增印度 AKRON FORMULATIONS INDIA PRIVATE LIMITED
11.26 【FDA】483 印度 Apicore Pharmaceuticals Private Ltd
11.26 【FDA】警告信 南非 Catwalk Cosmetic Laboratories Pty Ltd.
11.26 【FDA】警告信 意大利 Eurosirel S.P.A
11.26 【FDA】警告信 新西兰 Adept Medical Ltd.
11.26 【FDA】警告信 中国 杭州慧吉生物科技有限公司
【仿制药和生物类似药】
11.27 【FDA】2025财年仿制药使用者付费法案（GDUFA）科学和研究优先事项
FDA 根据公众反馈意见、公开研讨会的讨论确定了将在 2024 财年支持的八个优先研究领域。
这八个领域涵盖了仿制药 行业和 FDA 仿制药计划认为在未来几年内具有重大意义的科学挑战，也代表了科学进步的机遇，以加速复杂产品的仿制药获取，并使仿制药的开发更有效率和全球协调。这些领域的科学进步将最大限度地利用仿制药程序来供应所需的药物，实现仿制药项目的现代化，以在申请审评中利用数据科学和模型的进步。
这八个研究领域与去年基本一致，分别为：
1. 开发解决亚硝胺 等杂质 的仿制药方法
2. 提高复杂活性成分等效性方法的效率
3. 提高复杂剂型 和配方的 BE 方法的效率
4. 提高复杂递送途径的 BE 方法的效率
5. 提高复杂药械组合产品 等效性方法的效率
6. 提高口服和注射用仿制药产品的 BE 方法的效率
7. 促进模型集成证据（MIE）的效用以支持 BE 证明
8. 扩展人工智能 （AI）和机器学习（ML）工具的使用
11.28 【WHO】新增 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 BE 指南
11.26 【WHO】更新5篇 BE 指南
【药典】
11.25 【EDQM】经药典讨论小组协调的元素杂质通则（G-07）
【医疗器械】
11/25 【FDA】指南定稿 III 类器械环氧乙烷灭菌设施变更的过渡执行政策
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必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应确保所有生产过程符合GMP规则，特别是无菌产品的生产和检验。 注册（Regulatory Affairs）：负责CEP申请文件的准备和提交，确保符合EDQM要求。 生产（Production）：详细描述无菌产品的生产过程，包括灭菌步骤和验证数据。 研发（R&D）：在开发无菌产品时，考虑合适的灭菌方法，并提供相关数据支持。 适用范围：
文件要点总结：
CEP申请条件 ：无菌物质必须符合欧洲药典的无菌测试要求，灭菌过程需详细描述并提供验证数据。GMP规则遵循 ：无菌活性物质的生产应遵循GMP规则，特别是ICH Q7A和EU GMP指南。生产场地检查 ：若生产场地未获得EU GMP认证，EDQM将进行检查。CEP申请要求 ：若生产无菌和非无菌物质，需分别提交CEP文件。灭菌数据共享 ：灭菌过程数据应与成品上市许可申请者/持有者共享，以便包含在成品的市场授权申请中。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
RA（注册） ：应深入理解数据质量框架对注册申请的影响，并调整注册策略。QA（质量管理） ：需确保数据收集和处理流程符合框架要求，以保证数据质量。研发 ：在研发过程中，应遵循数据质量框架，确保研究数据的可靠性和合规性。临床 ：在临床研究中，必须遵循数据质量框架，以确保收集的数据符合监管要求。文件适用范围：
文件要点总结：
数据质量的重要性： 明确强调了在欧盟药品监管中，真实世界数据的质量对于药品监管决策的重要性。数据管理要求： 规定了对真实世界数据收集、处理和分析的严格管理要求。透明度和可追溯性： 鼓励提高数据透明度和可追溯性，以增强监管机构和公众的信任。数据完整性和可靠性： 特别强调了数据完整性和可靠性的重要性，要求采取适当措施确保数据的真实性和准确性。监管合作与共享： 鼓励不同利益相关者之间的合作，共享数据以支持药品监管。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
临床（Clin） ：应严格按照附件2中的要求设计和执行临床试验，确保试验的科学性和合规性。注册（Reg） ：在准备临床试验申请时，需参考附件2中的最新要求，以确保申请材料的完整性和合规性。质量保证（QA） ：负责监督临床试验的执行，确保所有操作符合附件2的质量管理规范。适用范围：
文件要点总结：
临床试验设计： 明确了临床试验设计应遵循的原则和要求，强调试验设计的科学性和合理性。受试者保护： 特别强调了受试者的权益保护，包括知情同意和隐私保护等方面。数据管理和记录： 规定了临床试验中数据的管理和记录要求，确保数据的完整性和可靠性。试验监督和稽查： 新增了对临床试验监督和稽查的具体要求，以提高试验的合规性。质量管理体系： 鼓励建立和维护一个全面的质量管理体系，以确保临床试验的质量和合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。应深入理解模型引导药物研发的一般原则，将模型整合到药物研发流程中，优化研发策略。注册（Reg） ：必读。需掌握模型引导药物研发的监管要求，确保注册文件符合最新指南。临床（Clin） ：必读。应了解模型在临床试验设计中的应用，以提高试验效率和科学性。适用范围：
文件要点总结：
模型引导药物研发的一般原则： 明确了模型引导药物研发的基本概念和目的，强调模型在药物研发全周期的应用。模型的建立和验证： 规定了模型建立和验证的科学要求，包括模型的选择、开发和评估过程。模型在药物研发中的应用： 强调模型在药物研发各阶段的应用，包括剂量选择、试验设计和风险评估等。模型引导药物研发的监管要求： 提出了模型引导药物研发的监管要求，包括模型的提交、审评和沟通。模型引导药物研发的未来方向： 鼓励进一步研究和开发模型引导药物研发的新方法和技术，以提高药物研发的效率和成功率。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床（Clinical） ：必读。负责设计和执行临床试验，监测卵巢功能指标。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责确保药物开发计划符合FDA指南要求。研发（R&D） ：必读。负责药物开发过程中的卵巢毒性评估。工作建议：
临床（Clinical） ：在设计临床试验时，应包括卵巢功能评估，使用推荐的生物标志物和临床措施。注册（Regulatory Affairs） ：与FDA沟通药物开发计划，确保卵巢毒性评估符合指南要求。研发（R&D） ：在药物开发过程中，评估卵巢毒性，并考虑其对绝经前成人的长期影响。适用范围：
文件要点：
卵巢毒性评估： 明确指出在绝经前成人中进行肿瘤药物研发时，应评估卵巢毒性，作为安全终点。临床措施与生物标志物： 推荐使用妇科病史、血清AMH、FSH和E2水平等临床措施和实验室生物标志物评估卵巢功能。数据收集： 建议收集可能影响卵巢功能的混杂因素数据，包括子宫切除史、怀孕尝试、激素避孕使用等。监测频率： 至少在治疗前、治疗期间每6-12个月、治疗结束时以及治疗结束后12-24个月收集卵巢功能数据。市场前与市场后评估： 对于卵巢毒性风险高的抗癌药物，应在市场前临床试验中评估卵巢毒性；若无法评估，则应与FDA讨论市场后评估计划。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clinical） ：必读。在设计首次人体临床试验时，需考虑Ames阳性结果对健康受试者的风险评估，并依据本指南进行后续试验设计。研发（R&D） ：必读。在药物活性成分或代谢物的Ames测试呈阳性时，需依据本指南进行后续的体外和体内突变性测试。注册（Regulatory Affairs） ：必读。负责确保药物开发和注册过程符合FDA的当前思考，并在IND申请中体现。文件适用范围：
文件要点总结：
Ames阳性后续测试推荐 ：对于Ames阳性的药物活性成分或代谢物，提供了后续体外和体内突变性测试的推荐，以支持健康受试者的首次人体临床试验。风险评估与决策树 ：强调了使用决策树评估Ames阳性结果的风险，并基于权重证据（WoE）方法决定是否进行临床试验。体外测试 ：推荐使用体外小鼠淋巴瘤细胞试验（MLA）或哺乳动物细胞HPRT试验作为Ames阳性的后续测试。体内测试 ：对于MLA或HPRT试验阴性的Ames阳性活性成分，推荐进行体内突变性测试，如转基因啮齿动物基因突变试验和/或Pig-a基因突变试验。代谢物测试考量 ：对于Ames阳性代谢物，应类似于活性成分进行体外和体内突变性测试，并考虑其在人体中的独特或不成比例的代谢。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。确保环氧乙烷灭菌设施变更符合FDA的过渡执行政策，监督变更实施过程。RA（注册事务） ：必读。掌握FDA对III类器械环氧乙烷灭菌设施变更的政策，为注册申报提供合规性支持。生产 ：必读。按照政策要求，执行环氧乙烷灭菌设施的变更，并确保变更后的设施符合FDA规定。适用范围：
文件要点总结：
变更通知要求： 明确指出III类器械环氧乙烷灭菌设施变更需提前通知FDA，强调了变更通知的重要性。过渡执行政策： 规定了在特定情况下，FDA将采取过渡执行政策，允许设施变更在通知后一定时间内实施。合规性评估： 强调FDA将对环氧乙烷灭菌设施变更进行合规性评估，确保变更不会对产品安全性和有效性造成不利影响。风险管理： 鼓励企业在环氧乙烷灭菌设施变更过程中采取风险管理措施，以降低潜在风险。信息共享： 规定企业需与FDA共享环氧乙烷灭菌设施变更的相关信息，以便于监管机构进行监督和评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床（Clin） ：必读，需理解ctDNA在早期实体瘤临床试验中的应用，以及如何作为早期终点支持药物批准。研发（R&D） ：必读，了解ctDNA作为生物标志物在药物开发中的潜力和限制。注册（Reg） ：必读，掌握FDA对于ctDNA作为生物标志物在IND和市场批准中的应用和要求。质量保证（QA） ：必读，确保ctDNA检测的分析验证和性能特性符合临床试验要求。工作建议：
临床（Clin） ：在设计临床试验时，考虑ctDNA作为患者选择和疗效评估的生物标志物。研发（R&D） ：在药物开发计划中，探索ctDNA水平变化作为药物活性的早期信号。注册（Reg） ：与FDA沟通，确保ctDNA的使用满足监管要求，并在IND和市场批准中得到认可。质量保证（QA） ：确保ctDNA检测方法的分析验证，包括敏感性、特异性、准确性和精确性。适用范围：
文件要点：
ctDNA作为生物标志物： 强调了ctDNA在早期实体瘤临床试验中的多种潜在用途，包括患者选择、分子残留疾病（MRD）的检测、药物开发中的响应度量和作为临床试验的早期终点。患者选择与分子改变： 明确了ctDNA在基于分子改变的患者选择中的应用，以及在新辅助和辅助疗法中的作用。MRD与患者富集： 讨论了ctDNA MRD在富集高风险疾病患者群体中的重要性，以及在治疗优化中的应用。ctDNA作为响应度量： 鼓励使用ctDNA水平变化作为早期临床试验中药物活性的信号，并支持未来的随机试验设计。ctDNA作为早期终点： 提出了ctDNA变化作为支持药物批准的早期终点的潜力，尽管目前尚未验证，但需要进一步的前瞻性随机临床试验数据。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
RA（注册） ：必读。需熟悉变更申请流程和要求，以便准确填写变更申请表。QA（质量管理） ：必读。了解变更申请的质量管理要求，确保变更符合质量标准。研发 ：必读。掌握变更申请的技术要求，指导研发团队进行合规的变更。适用范围：
文件要点总结：
变更申请流程： 明确了人用药变更申请的流程和要求，强调了变更申请的及时性和准确性。技术文件要求： 规定了变更申请中必须包含的技术文件和数据，强调了数据的完整性和可靠性。质量控制标准： 强调了变更申请中的质量控制要求，包括对原料药和成品的质量标准。安全性和有效性评估： 特别强调了变更对人用药安全性和有效性的影响评估，要求提供充分的数据支持。监管机构沟通： 鼓励申请人与监管机构就变更申请进行沟通，以确保变更的合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。负责确保公司注册的恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯产品符合WHO的生物等效性研究设计指南。临床（Clin） ：必读。根据指南设计和执行生物等效性研究，确保研究的科学性和合规性。研发（R&D） ：必读。在药物开发阶段，参考指南优化配方和工艺，以满足生物等效性要求。适用范围：
文件要点总结：
生物等效性研究设计： WHO强调了恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯仿制药在进行生物等效性研究时的设计要求，包括研究的科学性和合理性。剂量选择： 明确了在生物等效性研究中应选择的测试和参考药品的剂量，以确保结果的准确性。样本量和统计方法： 规定了生物等效性研究中所需的样本量以及应采用的统计方法，以评估等效性。药代动力学参数： 强调了在研究中应测量的关键药代动力学参数，以及如何使用这些参数来评估生物等效性。数据完整性和报告： 鼓励确保研究数据的完整性，并按照国际标准报告研究结果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
