工业界呼吁FDA暂停质量量度计划
出自识林
工业界呼吁FDA暂停质量量度计划
笔记 2017-04-05 制药行业组织因担心高成本和低收益问题，正在呼吁 FDA 暂停推进其质量量度计划。这项建议由代表品牌药、仿制药和原料药公司的各种团体组织提出，以单独或行业联盟的形式提交评议（FDA-2015-D-2537）。其中之一，代表仿制药制造商的普享药协会（AAM）估计，质量量度倡议每年可能会给企业带来 10 亿美元的成本以用来符合指南草案所规定的要求，同时还要求白宫管理和预算办公室（OMB）不要批准该倡议。 制药行业团体表示，质量量度倡议可能对于其原本设计用来预防的药品短缺问题产生意向外后果。一些团体补充表示，缺乏统一的定义继续困扰着质量量度计划。他们正在敦促 FDA 开始着手缩减诸如构成“无效OOS结果”或“可售批次”等问题的工作量。 FDA 在《2012 FDA 安全与创新法案》（FDASIA）颁布后提出质量量度计划，以更好地掌握制造商如何解决质量问题，并为测量质量设立基准。FDASIA 的两项规定给了FDA改进其药品质量监管方法的工具：第 705 节（基于风险的检查）和第 706 节（FDA获取记录）。这两项规定授予了 FDA 收集和处理生产工艺信息，并使用这些数据改善质量和避免药物短缺。FDA 于去年 11 月发布了修订版指南草案，同时启动了自愿提交质量量度数据的计划。最初的公众评议截止日期为 1 月 27 日，但 FDA 于 1 月 9 日宣布将截止日期延长两个月至 3 月 27 日，以回应延长评议时间的请求。 FDA 收到了几十条对于修订版指南草案的评议。虽然评议者认可了FDA对于之前业界所提担忧的回应，但大多数评议对于质量量度计划保留意见。来自国际制药工程协会（ISPE）的评论反应了业界的一个共识：“根据我们的分析，提议的质量量度计划具有较低的价值或几乎没有价值，而负担却很大。” 行业合作组织表示应暂停质量量度计划 跨行业质量量度合作组织于 3 月 27 日的评议中表示，“经过认真地思考和分析，合作组织认为，应暂停 FDA 的量度收集方案，工业界和 FDA 之间需要进一步公开对话。我们认为，FDA的量度收集负担远远超过了目前提出的收益。”合作组织是跨整个制药行业广泛的非正式组织，包括ISPE、AAM、原料药委员会（APIC）、原料药执行工作组（BPTF）、药品与生物药外包协会（PBOA）以及美国药品与研究与制造商协会（PhRMA）。 合作组织进一步指出，“随着我们持续深入了解如何实施 FDA 所提出的那种量度计划，我们得出结论认为，这样的计划会需要大量资源，具有重大的业务挑战和复杂性，并且会将资源和管理注意力从其它促进持续质量改进的计划中分散转移出来。”合作组织的成员也分别递交了类似的意见。例如，PhRMA 要求 FDA“暂停”其质量量度倡议以进步与工业界对话。虽然 PhRMA 承认已经开展了很多对话，但仍表示“我们现在认为，企业和 FDA 收集公司提交的质量量度数据的负担和时间都超过了所宣称的获益，因此我们不支持按照目前的提案没有进一步对话的情况下继续推进。” 报告者名单遭反对 许多评议者也不支持 FDA 在修订版指南草案中提出的“报告者名单”。指南草案要求 FDA 公布质量量度报告者名单作为激励措施。按照自愿提交的报告数据的齐全程度对报告企业进行分级。 AAM 批评报告者名单，称“这是不明智的，可能会产生误导，并且把一个据称是自愿的计划转变为强制性计划，违反了联邦法。”AAM 表示，“正如 FDA 本身所承认的那样，报告者名单不会提供与企业 GMP 合规或其它质量要求相关的信息。尽管如此，报告者名单的构造会误导性地表明，列为‘顶级’的企业比列为‘中级’的企业或不在名单上的企业具有更强的质量保证计划。因为报告者名单旨在对企业施加巨大压力参与质量量度计划，将自愿计划变成强制性计划。然而，FDA 没有法定权力通过指南推行强制性质量量度报告计划。” 要求 OMB 不予批准质量量度计划 AAM 继续采取不寻常的步骤，向白宫管理和预算办公室（OMB）信息和监管事务办公室的 FDA 项目专员提交对于质量量度指南草案的额外评议，阐述其论点：FDA 大大低估了遵守质量量度指南所需要的成本。在这些评议中，AAM 认为，FDA 不需要质量量度数据来完成其自身的工作，没有法规或法庭指令强制或授权收集质量量度数据，因此，OMB 有法定义务独立评估 FDA 所提出的信息收集的必要性。 根据《1995 年文书削减法案》，AAM 主张 FDA 提出的质量量度数据收集“是非常繁重和不必要的”。AAM 希望“敦促 OMB 不批准该计划”。 合规成本每年约为 10 亿美元 AAM 在对 FDA 和 OMB 的评议中表示，遵守质量量度指南（AAM 称之为“实质性规定”），将给制药企业带来每年高达 10 亿美元的成本，远远超过重大法规改变所要求的每年 1 亿美元成本的限额。AAM 估计，以指南所要求的形式和格式收集和维护质量量度数据相关的持续性负担可达 1.07 亿到 4.78 亿美元，这是在 FDA 的成本估算中所没有的。FDA 的成本估算“不正确地排除了一次性实施成本，例如与创建和升级数据系统、创建新的质量量度政策、员工培训和与制造合作伙伴重新协商质量协议以要求报告质量量度数据等相关的资本成本。” AAM 估计，质量量度计划的经济影响，包括一次性和持续性负担，“将在 9.34 亿美元到 17.7 亿美元之间。这包括预计为 6.35 亿美元到 10 亿美元之间的经常性年度负担，以及 2.99 亿美元到 7.66 亿美元之间的用于建立基础架构和政策以实施量度计划的一次性成本”。 AAM 总结表示，“与遵守指南草案相关的成本是巨大的和持续性的，将需要创建管理和报告数据的基础架构，而这需要持续维护、增加人员配置、额外的合同费用和重新商定质量协议。” 可能导致药品短缺 工业界还表示，参与质量量度计划和收集量度的成本会令人望而却步，并且可能会导致该计划原本试图阻止的药品短缺。 Teva 制药表示，“修订版指南草案低估了对于企业的负担，尤其是那些拥有复杂而广泛供应链的部分企业，并且低估了对于 FDA 的后续负担，因为企业需要根据质量量度计划收集和提交大量数据。这些繁重的报告要求可能会增加药品短缺的可能性，因为一些公司可能会根据 FDA 的质量量度做出选择，因停产、提高药价或将资源从其它质量活动转移而危害药品供应。” 试点需要标准定义 ISPE 表示，一个问题是，诸如“可售单位”和“无效 OOS 结果”等指南中数据元素的许多术语和定义与企业中常用的不同，而且工厂与工厂之间还可能有不同的解释。此外，ISPE 认为“缺乏清晰和标准化的质量量度数据元素将会影响数据分析的尝试，并且可能导致无法使用的数据。这将限制得出结论和达成预期获益的能力。缺乏明确定义对于 CMO 尤其成问题，CMO 可能会被要求为其每个客户组织不同形式的数据。来自一家 CMO 企业的高级管理者表示，我们‘需要更清晰的定义，否则我们将被要求以每个客户自己的结构方式提供数据。’” 在这些问题得以解决之前，质量量度计划可能导致不适当的资源配置 — 从现有的关键绩效指标（KPI）和持续改进计划中削减资源转移到相对较低价值的计划中，并且会将高层管理者的注意力从其它提供更多感知价值的活动中分散出来。” PDA 也评论表示，有可能会不适当地使用这些数据来比较两个工厂之间的结果，而不是预测未来趋势。“PDA 希望强调，FDA 应考虑每个量度计算的趋势的重要性，而不是来自一个工厂的个别结果与其它工厂的对比。因为制造操作和产品类型间的差异很大，直接比较数据点可能无法为基于风险的检查模型提供有价值和可操作的信息。” 时间线受质疑 AAM 还表示，FDA 所提的实施质量量度计划的时间线是不合理的。“虽然 FDA 表示，在 2018 年初之前不打算开始收集质量量度数据，但 FDA 准备收集的数据将是从 2017 年开始的。这意味着，为了参与质量量度计划，企业需要从现在开始收集和准备数据，甚至是在 FDA 解决行业对修订版指南的问题之前。换而言之，企业必须在明确瞄准目标之前扣动扳机。然而，这种‘准备、开火、瞄准’的做法是不合理的。” 生物技术创新组织（BIO）表示，没有给企业足够的时间建立和运转数据系统。“BIO 承认，这是一个初步自愿阶段，所以选择参与的企业很可能是已经建立起可以提交所要求量度数据的系统的企业。但是，如果 FDA 打算在 2018 年 1 月开放电子门户，并将在不少于 30 天之前公布通知和说明，那么给企业留下的确定需要遵守的流程以及需要收集哪些具体信息的时间非常短。” 敦促缩减 ISPE 敦促 FDA 在能够更好地处理一些挑战之前缩减质量量度计划，建议“FDA 自愿计划作为有限的试点开展，并进一步简化和仔细组织，以更加注重预期目标和获益。这样的简化将使计划更清晰，减轻负担，从而鼓励更多企业参与到这一阶段，为实现获益和学习提供更大的机会。” Teva 表示，“我们建议，在开展具有巨大负担和不确定获益的行业范围的计划之前，FDA 应分析可用的场地数据（例如召回、现场警示报告和检查观察项）结合或者不结合通过一小部分参与者提交额外的质量量度，以确定提交这些数据的获益是否超过了单独使用当前可用合规数据的获益。” 无论暂停还是缩减，有一件事情是肯定的：FDA 的质量量度倡议将继续成为制药行业的热门话题。 整理：识林-Aspen 参考资料 适用岗位：
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