当 CMO 收到警告信时，你该怎么办？
出自识林
当 CMO 收到警告信时，你该怎么办？
笔记 2019-07-24 当你作为一家制药商，寻找到一个合适 CMO，并且完成了前期的调查、审计、技术转移、变更申报等一系列准备工作，就要开始生产或者已经开始生产了，此时你的合同商收到了警告信，你会如何反应，又该怎么办？ 背景 你作为药品上市申请的持有人，刚刚对你所拥有的商业销售药品完成了向合同制造商（CMO）的全面技术转让。你选择该 CMO 是因为其提供广泛的支持服务，并且拥有功能齐全的化学和微生物实验室，制造科学和技术团队，包括制造和包装在内的生产团队，以及质量保证团队。这是一个为期两年的项目，现在一切准备就绪即将启动。 而就在此刻，CMO 的法规事务团队告诉你，FDA 已经向他们发出警告信。警告信明确表示 CMO 必须按指定时间表纠正其所存在问题，FDA 将再次检查以核实 CMO 采取的行动是否能充分解决问题。如果 CMO 无法解决问题，则可能导致强制执法行动，包括强制关厂。 最初的关注和考虑因素 这种情况引起了你的巨大焦虑。你首先要关注的是，在该场地生产的产品对患者是否安全。如果你已经分销了一些在该场地生产的产品，你需要确定警告信中所提到的问题是否会对你的产品质量有影响（或许 CMO 的监管和质量部门也对此开展了风险分析），并且根据问题的范围，你可能需要考虑采取诸如召回产品等严肃行动，或者至少是审查文件和记录这样的行动。 下一个关注点可能是资源问题。如果你已经生产了一些批次，则你已经使用了原料药以及其它成分。你可能没有更多库存来生产更多批次，或者可能存在与额外采购原料药或其它成分相关的高昂成本。另外，还有制造成本、检测和稳定性实验成本，时间成本，甚至可能是出现药品短缺的成本。 或许你的独特工艺无法在许多 CMO 中实现。或许你拥有昂贵或专业化的设备且已经过确认；即使你有备用的 CMO，你也可能无法将设备转移到备用 CMO 的场地。或许是由于先前场地的质量问题，你才变更到当前 CMO 的。又或许产品的供应需求远超过其它场地的产能。 你将会面临许多其它问题，包括物流、分销、贮存以及项目管理。此外，还需要向执行管理层和投资者传达明确的信息。这包括陈述事实和风险管理。所有这一切都是出于对监管机构发现 CMO 问题的警惕。有很大可能，CMO 已经通过了你方的质量审计；这并不奇怪，因为 CMO 不仅受 FDA 监督，还受到其他质量审计部门以及美国以外的监管机构的审查。 如何反应 现在，你需要确定接下来的行动步骤。这些步骤需要根据 FDA 所发现的问题的性质和严重程度，以及对你的产品的潜在影响而定。例如，如果问题的范围仅限于未用于你的产品的灌装线，则你的风险评估将需要确定你使用的生产线是否可能存在相同的情况。这包括查看组织的整体实践，看看是否可能出现同样的问题。例如，如果在一条生产线上存在清洁和交叉污染问题，则在另一条生产线上可能存在同样的操作。在任何一种情况下，你都需要确定先前生产的产品是否受到影响，或者是否需要考虑未来生产可能出现延迟。 问题可能是整个设施性质的。也许环境计划没有充分考虑潜在污染的引入，或者在非肠道药设施中，可能以前没有开展烟雾研究，并且当 CMO 根据 FDA 警告信中的要求开展烟雾研究时，暴露出了先前未检测到的削弱无菌保证的气流。在这种情况下，工厂需要以某种方式重新进行设计以防止污染。你需要仔细检查自己产品的流程，以确定是否受到影响。例如，即使这是整个设施性的问题，但你在自己的流程中采取了其它额外保护措施，那么你可能不会受到影响。 另一个设施问题可能是检查程序。或许 CMO 的目检做法或自动检查验证受到质疑，在这种情况下，可能无法检测到不合格物料，从而使得这些物料到达最终用户。如果你的产品使用了受影响的系统，你可以将产品送到另一个外包商那里检查或重新检查。这可能很昂贵，并且执行尽职调查需要一些时间，但这是解决此类问题的方法。同样，与成品装配、包装或贴签相关的问题也可能需要在另一工厂进一步操作。 为你的产品找到合适的解决方案的一部分工作涉及到 CMO 本身。保持合作关系是关键；如果可能的话，你至少应该在 CMO 解决 FDA 提出的问题时成为旁观者，甚至可能是合作者。如果你的产品使用的是不同的生产线，或在不同的关键功能区域，你的产品可能并不容易引起注意。这样做部分取决于你是希望坚持使用该 CMO，还是决定另寻他处。另寻外包商总是昂贵的且充满未知风险。毕竟，你之前已经批准了当前 CMO，并且花了两年的时间才准备就绪，包括监管申报、更新、更多稳定性批次、基于设施的可能的工艺变更、工程批次、验证研究、检测程序验证、质量保证文件、质量标准、冷链以及其它物流准备。 防患于未然 你可能想知道是否可以防止这类问题的发生。如上所述，假设该设施不仅通过了你的质量团队的审计，也已经获得 FDA 和其他监管机构的批准。此外，还通过了其他客户审计以及 ISO 9001、ISO 13485、OSHA 以及许多其他认证机构的审计。 你可以查看机构检查结果的趋势。如果你发现在过去一年或更长时间内，一个检查发现在多个设施中重复出现，那么你可以在质量审计之前采取主动措施针对 CMO 中的潜在问题，看看是否存在由于质量和监管审计关注较少而未被发现的问题。此外，查看设施过去的 483 观察项的确切性质，可以了解 CMO 是否有重复发生一些常见问题，以及 CMO 是否正在解决 FDA 关注的问题。在典型的审计中，CMO 将提供监管检查历史记录，但通常仅简单显示诸如“采取自愿行动”之类的结果。这并不能告诉你观察项的性质。因此，质量审计的前期准备工作非常重要，在这一年中持续保持警惕，看看监管审计是否成功。通常供应商质量计划会在每两到三年进行一次重认证审计，因此在审计之间保持警惕可能无法防止问题的发生，但可以允许你对自己的产品做好应急计划。 拥有备用生产场地是一种很好的方法，虽然并不能解决现有批次生产过程中的问题。但拥有备用场地可以允许你制定应急计划，并预防在执法行动期间可能发生的药品短缺。 理想情况下，你应该对于 CMO 可能会收到警告信的情况尽可能充分地规划和准备。但更长远的讲，了解自己产品线的风险至关重要，对出现的问题做出恰当的反应更为重要。最终使用者的安全是风险评估的主要关注点，减轻或防止风险的经济方面的考虑是次要的。 编译：识林-椒 参考资料 必读岗位及工作建议：
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