首页 > 资讯 > FDA 2019财年警告信趋势：继续加强对供应链和非处方药的关注

出自识林

2020-03-18

昨日我们回顾了 2019 财年 FDA 的药品 GMP 警告信，概述了 2019 财年的数据以及 2013 财年以来的警告信趋势。今天我们更深入地来看看收到警告信的制药商类型，包括非处方药（OTC）制药商和顺势疗法制药商，人细胞疗法制造商，与血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）的亚硝胺污染相关的公司以及再包装 API 公司。通过分析我们在文章的最后总结了一些值得关注的方面，包括 FDA 建议公司聘请符合资质的顾问以及在警告信中要求“独立评估”频率。

OTC/顺势治疗产品

图1显示，2019 财年，OTC/顺势治疗产品制造商收到了超过一半的警告信。这延续了几年前就已经开始显露的趋势。图2显示，在 2019 财年收到警告信的这些公司中，超过一半在美国，中国和印度则排在第二和第三位。向 OTC/顺势治疗产品公司发出的 20 封警告信中包括数据完整性内容。图3显示了历年向这些公司发出警告信的趋势。2020 日历年和 2013 日历年之间，发给这些公司的警告信数量在 1 到 6 封之间。激增始于 2017 日历年，并一直持续至今。

图1：按产品类型划分的药品警告信

图2：按国家/地区划分的 OTC 警告信

图3：2014-2019日历年发布给 OTC 公司的警告信

这些警告信中指出的许多违规行为是在理解和遵守 GMP 方面的基本问题，包括但不限于：

• 未能检测进场原始物料和组分（包括 API）的鉴别。而是根据供应商的分析报告单（CoA）接受物料和组分，但并未对供应商进行资质认定，并且 CoA 的结果未经过验证和定期确认。
• 药品未经过适当检测直接放行，包括活性成分的鉴别和规格以及充分的微生物学评估。
• 生产工艺未经验证，并且公司没有持续监控程序以确保工艺保持在受控状态。
• 缺少 GMP 活动的基本 SOP，包括但不限于质量部门职责，变更控制，超标（OOS）调查，偏差管理和投诉管理等。
• 批记录没有关于所有关键生产操作的足够详细的信息。
• 制水（例如，USP 标准的纯化水）和分配系统、维护、取样和控制不足。
• FDA 在警告信中经常将所有这些问题组合成一个陈述，即，质量部门没有适当的权力和授权来确保药物具有其所声称的质量、纯度、效力和安全性。

这些缺陷类型都是 GMP 中最基本的要求。而这类产品的涉及人数众多，几乎所有人的家庭药箱中都有这些产品，其中一些是人们经常使用的产品。FDA 对此类产品的聚焦仍未结束，预期在 2020 财年这些产品仍将获得很多关注。

人类细胞治疗产品

这是一个多样化的产品类别，包括生育诊所、干细胞诊所以及基因和细胞疗法制造商等场地。这类场地在 2019 财年收到 10 封警告信，其中四封发给生育诊所，六封发给销售脐带血产品、羊膜贴片同种异体移植物以及自体使用采集和改良的脂肪组织和先进干细胞异体移植物的机构。干细胞疗法一直是广受争议的领域，许多公司在 FDA 的再生药物框架之外开展业务。鉴于这一领域的热门程度，预计 2020 财年及未来几年这方面的警告信只会多不会少。

无菌和非无菌处方药

剩余警告信发给包括非肠道产品和非无菌产品（口服固体制剂和乳膏/软膏）制药商。FDA 继续将非肠道产品（尤其是使用无菌工艺生产的产品）视为高风险产品。

2019 财年警告信其它需要注意的方面：

• FDA 通常会在警告信中指出公司在回复警告信时必须提供的信息。今年 FDA 在警告信中要求对相关内容进行“独立评估”的频率令人震惊。FDA 明确表示，许多公司没有能力开展有效的评估并确定合适的补救措施。

• 在 76 封警告信中，FDA 要么建议公司聘请合格的顾问，要么表示公司已经这样做了，有时两者兼而有之。79% 发给美国境外场地的警告信和 62% 发给美国国内场地的警告信中都包含这一建议。

• 在 ARB 原料药和制剂中发现各种亚硝胺污染物后，FDA 向以下公司发出警告信，包括浙江华海、Aurobindo、Hetero Labs、Lantech、Mylan、Torrent 等。这些场地要么生产沙坦类 API，要么生产制剂。所有这些场地都在中国或印度。尽管 Mylan 的警告信是发给在美国的 CEO，但其问题场地在印度。在这一系列警告信中，发给 Lantech 的警告信发现了回收溶剂问题和对这些溶剂缺乏控制，回收溶剂现在已被认为是亚硝胺污染物的一种来源。【缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20】； 【FDA 最新警告信再次显示对缬沙坦供应链前端的关注 2019/11/14】

• 2019 财年，FDA 发出第一封涉及未能遵守《药品供应链安全法案》（DSCSA）要求的警告信。该警告信于 2019 年 2 月 7 日发给美国三大药品采购配送联盟成员之一的 McKesson 公司。警告信指出 McKesson 公司未能充分回应药房对其发出的其分销的药品被篡改的通告，未能隔离和调查可疑产品，未能按照法律要求保留对可疑产品的调查记录。从这封警告信中可以深入了解 FDA 未来可能的执法方向。根据 DSCSA，生产商、包装商、批发商和分销商都需要有系统和流程来隔离和调查可疑和非法药品。这些系统必须落实到位以便快速响应非法药品通告，并在发现非法产品时通知贸易伙伴和 FDA。【FDA 宣布启动供应链安全试点计划并向大型供货商开刀 2019/02/15】

• 另一个值得关注的方面是再包装商提供给客户的 CoA 中包含的信息。FDA 高度重视供应链的安全和准确性，其中包括在购买产品时随附的文件，尤其是分析报告单。2019 财年有五封警告信是针对再包装商未能披露原料药的原始生产商。【FDA 连发警告信加强对原料药再包装商的监管 2019/07/05】；【FDA 再发警告信敦促再包装商披露原料药供应商 2019/10/02】