首页 > 资讯 > Akorn 因根源调查不力再收 FDA 警告信

出自识林

2019-07-12

美国 FDA 于 6 月 13 日发给 Akorn 公司的警告信中指证公司对杂质和瓶子缺陷问题执行了错误的根源调查，无菌操作不良以及对计算机设备控制不足。Akorn 的警告信显示了一种趋势，即，FDA 在企业超标（OOS）调查中发现越来越多的 GMP 违规行为，这一问题正有逐渐取代数据可靠性成为 FDA 新的关注点之势【FDA 检查的下一关注点：OOS 根本原因调查 2019/01/25】。这一趋势在昨日资讯【数据可靠性危机导致 Apotex 撤销 31 件已获批 ANDA】提到的 Apotex 的警告信中也有体现。

FDA 还抨击该公司没有解决过去的 GMP 问题。FDA 去年夏天对 Akorn 位于新泽西州萨默塞特（Somerset）的一家工厂进行检查后发布 483，Akorn 之后回复了 483，但 FDA 对回复并不满意，遂发警告信。这是 Akorn 公司今年收到的第二封警告信，FDA 于 1 月份已经向 Akorn 位于伊利诺伊州迪凯特（Decatur）的工厂发布了类似的警告信，同样是对于公司对去年 4 月到 5 月间 FDA 检查 483 的回复不满意而发布警告信。对于 Akorn 来说，收到监管机构的检查问题报告已是家常便饭，详情请回顾【数据可靠性带来了爱克龙的“凛冬” 2018/11/28】。

FDA 警示指出，“这些在多个场地重复失效表明管理层对药品生产的监督和控制是不充分的。公司执行管理层仍有责任全面解决所有缺陷并确保持续的 CGMP 合规。公司应立即评估全球制造业务，以确保生产体系、流程和产品符合 FDA 要求。”FDA 指示 Akorn 采取多方面行动，例如，对目前在美国市场上的产品有问题的检测结果进行“回顾性、独立审查”；更新所有内部产品调查；对所有污染危害进行风险评估；对文件操作执行完整评估；彻底审查数据可靠性缺陷。

根源调查存在缺陷

6 月 13 日的警告信长达 11 页，其中大部分篇幅是关于 Akorn 萨默塞特工厂错误的 OOS 调查。FDA 指出，“公司对 OOS 实验室结果和生产偏差的调查是不充分和不完整的，没有包括科学支持的结论，缺乏及时的纠正和预防措施（CAPA）。我们审查了许多超过数月未关闭的调查，有些调查甚至持续超过一年未关闭。”

公司的一种眼科溶液在多个稳定性时间点未通过杂质检测，但公司没有充分调查该 OOS，首先将根本原因认定为实验室程序缺陷，之后的调查显示是产品相关的不合格。然后公司的技术评估认定是在杂质计算方面存在错误，而没有调查批次不合格的原因。FDA 指出，“在我们检查时，初始杂质 OOS 结果出现大约 19 个月之后，调查仍然是开放状态，公司继续重新计算检测结果以准确报告稳定性检测数据，并且公司没有确定 OOS 结果的根本原因。”

另外，在另一种眼用溶液 18 和 24 个月的稳定性样品中观察到容量低、产品泄露和药瓶颈下残留物，并且 18 个月稳定性样品检测得到 OOS 渗透压结果。公司没有充分调查找到根本原因，得出的结论是缺陷是由药瓶供应商造成的。而供应商则告知公司，药瓶损坏很可能发生在灌装线上罐装头插入瓶中时。FDA 指出“公司的调查不包括对该灌装线或其它潜在灌装线根本原因的有意义的评估。”此外，公司没有确认并实施 CAPA，且继续放行在该灌装线上生产的药品。

计算机系统控制、无菌操作及数据可靠性问题

Akorn 还未能对计算机系统执行适当的控制，非授权人员可以从实验室仪器中删除和更改数据。FDA 表示，“公司的化学家有完全的管理员权限访问傅里叶变换红外光谱仪计算机上的文件夹，可以复制、重命名和删除数据。在其它实验室仪器上也观察到类似的用户设置。”此外，独立实验室仪器没有备份，实验室记录没有签名。

警告信还指出了 Akorn 的微生物污染预防计划不充分。FDA 指出了在检查期间观察到的不良无菌操作。在生产过程中，操作人员移动了一些设备后没有手消毒就继续执行无菌连接。另一操作人员蹲下擦拭用塑料包裹的脚底，然后在没有手消毒的情况下执行无菌操作。

FDA 还希望公司提供数据可靠性的补救计划，以解决过去发生的问题。虽然警告信中没有提到数据可靠性问题。但过去一封指证数据可靠性问题的匿名信使得费森尤斯卡比（Fresenius Kabi）与 Akorn 对簿公堂并最终阻碍了对 Akorn 的收购。Akorn 与费森尤斯卡比的恩怨情仇请阅览：【数据可靠性带来了爱克龙的“凛冬” 2018/11/28】。

FDA 希望 Akorn 对数据记录和报告中的不准确内容开展全面调查。调查应包括对数据记录和报告的不准确程度的详细调查，详细的调查方案和所有实验室和生产业务部门概况，以及公司建议排除任何运营部门的理由。FDA 还希望公司访谈在职和前任员工，以确定数据不准确的性质、范围和根本原因。这些访谈应有有资质的第三方执行。

Akorn 首席执行官 Douglas Boothe 发布了一份声明表示，公司已经开展了“一项行动计划，改善运营、质量体系和合规提升计划的时间和效果。我们相信，这项行动计划的施行已经初现效果，行动计划将加强并进一步规范整个 Akorn 公司网的质量体系。”

作者：识林-椒
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参考资料
[1] FDA slams Akorn for a laundry list of manufacturing problems that put patients at risk. STAT.
[2] FDA Warning Letter Hits Akorn’s Subpar Root Cause Investigations. Pink Sheet.