首页 > 资讯 > FDA 再发警告信敦促再包装商披露原料药供应商

出自识林

2019-10-02

美国 FDA 最近向重庆伊诺生化制品公司发出的警告信是 FDA 为保护美国患者免受药品供应链不透明带来的某些质量风险而采取的一系列行动中的最新动作。FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室（OMQ）主任 Francis Godwin 表示，这项工作正在使供应链更加透明，但仍需继续保持警惕。

主要问题在于像伊诺公司这样的原料药再包装商，没有告知其客户原料药是谁生产的，这对某些类型的制剂产品构成了重大风险。为获得批准生产处方药，制药商必须告知 FDA 他们的原料药来源。但是配药房或者非处方药或其它未经批准药品的生产商不必向 FDA 展示他们将在何处获得其原料药。因此，如果他们从再包装商处获得原料药而不知道原始来源将存在较大风险。

如果一款原料药被召回，那么像伊诺公司这样的再包装商的客户将不知道召回他们使用再包装的原料药生产或配制的制剂。这使得即使在监管机构和原料药商发现原料药危险地超出标准，或包含诸如二甘醇（DEG）之类的有毒化合物之后，由于原料药生产商标识不清，不能及时召回而让患者接触到含问题原料药的制剂。

近年来，作为更广泛倡议的一部分，FDA 一直在对原料药再包装商执行检查，以对过去所有未经检查的国内外设施执行监管检查。Godwin 表示，由于 FDA 已经处理了许多未检查清单上的场地，该倡议的结果就变得清晰起来。“我们在该领域向许多公司发出了警告信，尤其是那些供应配药房的原料药再包装商需要认真对待这些警告信。”他补充指出，FDA 已经看到“与我们合作的生产商已经开始真正遵守有关供应链透明度的要求。我们希望这种情况继续下去。”

FDA 于 8 月 12 日向伊诺公司签发的警告信源于其在 3 月份对该公司的一次有因检查，检查发现再包装商未能在提供给客户用于药房可注射药物配药的多批原料药的分析报告单（COA）中标识原料药生产商名称和地址。尽管受《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503A 条监管的传统配药房不必满足 GMP 要求，但其原料药供应商需要。而 GMP 要求原料药供应商与其客户共享某些信息。【重庆伊诺警告信原文，中文翻译】

发送给伊诺的警告信中表示，“监管人员和客户依靠 COA 来获得药品及其成分的质量和来源信息。在 COA 中省略这些信息会损害供应链的可靠性和可追溯性，并使消费者面临风险。”警告信还指出，COA 上缺少质量部门的签名和日期，这表明该公司缺乏有效的质量体系。警告表示，FDA 在 8 月 1 日将伊诺列入进口禁令，以防止其产品进入美国市场。Godwin 指出，警告信中的缺陷与肝素无关，肝素是伊诺最重要的药品。

为重新获得市场准入，伊诺公司必须向 FDA 出具书面程序，确保其 COA 提供有关原始生产商的必要信息。公司还必须对缺乏此类信息会如何影响药品质量开展回顾性审查，并说明已采取或将采取哪些措施来通知客户、召回产品或使仍在标签复验期内药品的不充分 COA 无效。

此前 FDA 还于今年 6 月份向三家位于美国境内的再包装商发布警告信，主要原因均为未能向客户披露原料药原始生产商的信息。【FDA 连发警告信加强对原料药再包装商的监管 2019/07/05】

去年的一个案例则表明了再包装商如何因未能识别其原料药供应商而使患者处于危险之中。FDA 于 2017 年 10 月的一次检查中发现，四川内江的四川菲德力制药公司使用错误的公式来计算其猪甲状腺原料药的含量，这意味着左甲状腺素和碘甲状腺素的活性成分含量可能不一致。FDA 实验室检测随后显示，猪甲状腺活性成分水平确实不一致，可能危及患者生命。这导致 FDA 于 2018 年 3 月将该场地列入进口禁令，随后于 6 月份发布警告信。

但是，四川菲德力的再包装商未能将菲德力公司标识为他们再包装的危险原料药的来源，这意味着 FDA 在六个月之后仍在努力将使用四川菲德力公司原料药生产的制剂从美国市场撤除。FDA 于 2018 年 8 月在官网上发布关于四川菲德力猪甲状腺原料药的警示，之后于 9 月发布更新，提醒生产商和配药商，这些原料药的生产商可能未被标识为四川菲德力，可能被标识为来自四川北盛 T、四川北盛贸易、四川北盛技术或其他原料药供应商。

甘油中的二甘醇问题

在一些对甘油进行再包装的原料药再包装商的警告信中，FDA 还提醒了有关甘油中二甘醇（DEG）污染的风险。二甘醇像甘油一样甜，但更便宜且有毒。1937 年，由于未对磺胺酏剂的化学溶剂进行安全性评价，致使100多美国人死于二甘醇中毒。美国国会于 1938 年通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》，要求新药物在上市销售前进行备案，并要求对药品进行毒性检测。

但不幸的是，二甘醇中毒所导致的死亡事件，还在世界很多地方继续发生。1995-1996 年间，有 86 名儿童在服用含 DEG 的对乙酰氨基酚糖浆后患上急性肾功能衰竭。根据美国疾控中心报告，除 10 名儿童得以幸免外，剩余患儿均于 1996 年 8 月死亡。WHO 发现，2006 年 9 月在巴拿马的 21 名儿童爆发肾衰竭，其原因是咳嗽糖浆中含 DEG。

标签混淆和愚昧的贪小便宜使得二甘醇进入药品供应链，因为含二甘醇的较便宜的甘油产品可用于印刷油墨、纺织品或其它非药物产品。FDA 于 2007 年 5 月发布指南，呼吁制药业对甘油进行二甘醇检测。

但再包装商无法确定他们转售的原料药的来源为制药商和配药商避免使用二甘醇污染的原料药带来了新的风险因素。Godwin 表示，“在美国以外发生污染事件的根本原因是再包装商、重新贴签商和分销商混淆了甘油的来源。这一薄弱环节使得不良药品能够进入供应链。”他指出，对原料药再包装的高度警惕是这些惨痛历史教训的直接结果。“从历史上看，FDA 敏锐地意识到，供应链透明性方面的问题导致了患者死亡。因此，这始终是我们密切关注的问题。”

识林-椒
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参考资料
[1] Bowman Cox. US FDA Pressing Repackers To Disclose API Suppliers In Case Quality Issues Arise.
[2] FDA 警告信：重庆伊诺 2019/08/12
[3] FDA alerts drug makers of a recall of porcine thyroid API from Sichuan Friendly Pharmaceutical Co., Limited, China. FDA.
[4] 【FDA 连发警告信加强对原料药再包装商的监管 2019/07/05】
[5] 世界卫生组织药品标准专家委员会第42次技术报告 16.1 二甘醇 2018.