首页 > 资讯 > 总结经验教训，推动持续发展—FDA质量管理成熟度试点计划

出自识林

2023-02-01

2020 年 10 月至 2022 年 3 月，FDA药品审评和研究中心 (CDER) 完成了两项试点计划，以评估药品生产企业的质量管理成熟度 (QMM)。成熟的质量体系促进了对漏洞的主动检测，防患于未然，并培养了一种奖励流程和系统改进的文化。CDER QMM 计划有助于提高供应链的弹性和稳健性，并缓解药品短缺。第一项试点计划评估了位于美国境内的7家生产在美国销售的成品制剂企业。第二项试点计划评估了位于美国境外的8家生产用于在美国销售的药品的原料药企业。

这些试点计划的执行为 FDA 提供了学习有关建立 QMM 评估过程、评分方法、评估者行为以及对评估问题、报告和评级的看法的重要经验教训的机会。许多参与企业报告说，QMM 试点计划有助于确定他们之前未通过内部审计或 CGMP 检查发现的优势、劣势和需要改进的新领域。业界对 CDER 的 QMM 试点计划的结果非常感兴趣，FDA也将持续推动QMM计划在美国本土乃至全球制药行业的发展。

评分方法、沟通和评估员行为

为了客观地评估企业的 QMM，评估人员使用评分方法根据从1级到5级的顺序量表来确定成熟度级别（图1）。评估员为每个实践领域分配分数，并确定每个企业的最终总分。当评估员之间的分数不同时，团队采用共识流程来调整最终分数并解决任何差异。需要一种系统和客观的方法来管理相互冲突的分数。

图1 成熟度级别。4 级和 5 级评分的名称因企业而异。

在某些情况下，评估员在使用评分标准时遇到了挑战。级别描述和标题中不必要的复杂性可能会导致评分的主观性。如果某些主题不止一次被考虑在内，冗余主题可能会降低评分的准确性。简化的规则将增加分数准确反映每个单独实践领域成熟度的可能性。FDA 将需要制定客观标准来区分成熟度水平，并以一致、公正、数据驱动和科学的方式对 QMM 评估进行评分，而这在我国已经有了基于严谨数据和科学方法的实践证明。评分系统还需要考虑缺失数据和异常数据，数据质量将直接决定结果的可靠性。例如，评估中的一些问题并不适用于所有企业，一些企业不能或没有回答问题。每次评估可能需要多名评估员，以最大限度地减少偏差并最大限度地提高评估者间的可靠性。标准化的评分方法将使企业能够与同行进行比较，并随着时间的推移跟踪自己的进展。

FDA 需要就评估工具、评分标准、CGMP 法规和 FDA 的质量指导文件对评估员进行培训，以便他们能够区分满足或超过 CGMP 预期的行为。尽管 QMM 评估不是监管检查，但企业人员在与评估员接触时可能会担心。因此，FDA 还需要对评估员进行面谈技巧方面的培训，以有效地吸引企业员工并有效地管理时间。企业人员将需要足够的时间来理解问题并作出回应。在试点项目中，评估人员并不总是坚持计划的评估问题，有时会错过提出后续问题的机会。当开放式问题更适合评估时，评估员需要避免提出引导性问题或是/否问题。在引导讨论期间，评估员需要保持中立，避免出于求知欲发表意见或提出与 QMM 评估无直接关系的问题。评估员还需要避免使用行话，并应使用通俗易懂的语言解释和说明问题。

提供给制剂企业的评估报告包括参与者如何给自己打分（图2a）以及评估员如何在每个实践领域给企业打分（图2b）。此外，每个企业都会收到 QMM 总分和最终报告，其中包含对每个实践领域的评论以及持续改进的建议。评估员、参与者和 FDA 通常更喜欢在雷达/蜘蛛图中直观呈现数据，而不是在表格分数中，因为企业可以更容易地可视化他们在不同实践领域的表现（图2c、2d）。

图2 试点评估示例。a) 一个来自国内企业报告中的示例，显示了自我评估和第三方评估的表格结果。属性是实践领域内的主题。b) 一个来自国外企业报告中的示例，显示了每个实践领域的分数。c) 一个来自国外企业报告中的示例，显示了某个实践领域内各主题的成熟度水平。d) 一个来自国外企业报告中的示例，显示了某个实践领域内每个子主题的成熟度水平。

反馈和利益相关者参与

CDER 已经通过多种方式收到了关于 QMM 计划的反馈，包括来自试点计划参与者的反馈、来自 2020 年 Duke-Margolis了解公众如何看待和评价药品质量研讨会的利益相关者反馈、利益相关者会议、为期两天的 2022 年 CDER QMM 研讨会、FDA药物科学与临床药理学咨询委员会会议等。白皮书《质量管理成熟度：对于稳定的美国优质药品供应链至关重要》 中描述的 QMM 计划的一些关键考虑因素和要素源于这些反馈。QMM 计划的整体发展是积极的。例如，在2022年CDER QMM 研讨会上接受调查的 400 多名利益相关者中有 99% 认为制剂或原料药的购买者应该“考虑生产企业的QMM”。

试点项目参与者的大部分反馈都是积极的。许多参与者报告说，QMM 评估有助于确定他们之前未通过内部审计或 CGMP 检查确定的优势、劣势和需要改进的新领域。

FDA 将考虑来自试点计划和利益相关者的总体反馈，为 QMM 计划做出实践决策。实践决策的一个例子是 QMM 评估是否最好由 FDA 人员、签约第三方或两者共同来执行。如果 FDA 要进行评估，CDER 将不得不雇用、入职和培训更多员工。如果由第三方进行评估，则需要对评估人员进行广泛的培训和认证。实施 QMM 计划需要大量资源，该计划的实施及其扩大率取决于许多因素，包括资金。

评估最好是通过线上方式、现场方式还是使用混合方式来执行，这还有待确定。一些试点参与者喜欢线上模式，认为这能最有效地利用他们的时间，因为他们可以在需要时安排主题专家。但是，评估员与企业进行一些现场接触可能会更多受益，更好地评估文化并独立采访员工和领导。为了推动 QMM 计划的发展，CDER 将继续与利益相关者合作，通过与贸易协会、公共利益相关者和顾问的接触来解决问题和执行决定。2022 年 11 月举行的 FDA 咨询委员会会议以一致投票（9-0）结束，支持建立CDER QMM 计划。

一些利益相关者对该计划的命名和评级表示困惑。例如，一些利益相关者将 FDA 的质量量度 (QM) 计划与 QMM 混淆了。质量量度计划独立于 QMM 试点计划。质量量度是衡量、评估和监控产品和工艺生命周期的客观方法。有些人将“成熟度”一词与生产设施的使用年限混淆了。其他利益相关者错误地认为 QMM 评级是产品质量评级而不是企业评级。请务必注意，QMM 评估不会评估产品质量。相反，QMM 评估企业的文化、行为、态度和增强的质量管理实践。具有高 QMM 的企业更有可能产生稳健的供应并且经历更少的与质量相关的中断。

利益相关者询问 QMM 评级将持续多长时间。FDA 正在确定除了 QMM 评估之外是否还会使用企业运营的其他质量指标（例如，质量量度）来支持对评级的信心。这些因素可能会影响评级的持续时间和 QMM 评估的频率。

人们对可能促进自愿参与未来 CDER QMM 计划的潜在激励措施很感兴趣。除了试点项目之外，CDER 为期 2 天的 QMM 研讨会为利益相关者提供了参与的机会。在 2022 CDER QMM 研讨会上对 200 多名利益相关者进行的听众调查问道：“对于参与 QMM 计划的企业来说，最大的潜在好处是什么？” （图3）。受访者认为最大的好处不是监管激励 (17%)。相反，最大的好处是识别持续改进机会 (52%) 和改进供应链洞察力 (25%)（例如，使用 API 供应商或合同生产商的评级）。CDER 将继续权衡风险、收益和 QMM 计划的潜在激励。QMM 计划的实施将需要对所有受影响的利益相关者进行仔细的设计和教育。

图3 2022 CDER QMM 研讨会投票结果。223名研讨会参与者进行了投票。

质量管理量化工具

实现质量管理成熟度需要基于严谨数据和分析方法的量化工具。为响应业界和药监部门的号召，识林团队在被FDA和业界所认可的科学研究的基础上，开发出了质量管理量化分析工具。其核心在于，通过量化分析企业质量体系指标的日常数据，帮助企业：①找到指标的影响因素，提高改进效果；②预测指标未来结果，从而有针对性地采取风险预防措施。

图4 企业质量管理量化分析仪表盘示例

总结和展望

执行QMM试点为 FDA 提供了如何设计和实施未来 QMM 评估协议的见解。该计划将继续根据利益相关者的意见进行开发。CDER 致力于在 QMM 项目开发过程中向利益相关者提供更多信息，包括实施时间表、如何确定评级，以及跟踪持续改进过程中逐年进步的项目成功措施。

QMM 计划可以增强供应链的弹性和稳健性并缓解药品短缺。所有参与企业都将受益于确定持续改进的目标领域。整个供应链也应该受益，因为具有更高 QMM 的生产商专注于持续改进，因此更有可能采用先进的生产技术来增强制药行业的能力、稳健性和对质量的承诺。QMM 计划的潜在好处是显而易见的：具有更高 QMM 的生产商在市场上得到认可，购买者和付款人对他们购买或报销的药品的供应链有更多的了解和信心，患者、药房和医疗保健专业人员药物可用性得到改善，特别是有短缺风险的药物。每个人都会对他们的下一剂药物更有信心。

参考文献：

Maguire, J., Fisher, A., Harouaka, D. et al. Lessons from CDER’s Quality Management Maturity Pilot Programs. AAPS J 25, 14 (2023).

Wang, G., Wang, W. & Zheng, Q. Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing. J Pharm Innov 17, 1091–1108 (2022).

作者：识林-雪杉

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