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欧盟发布基于患者登记的研究指南草案
出自识林
2020-09-26
欧洲药品管理局（EMA）于 9 月 24 日发布有关基于患者登记的研究 指南草案，为在药品许可前和许可后阶段使用患者登记提供了详细的建议。
基于患者登记的研究（Registry-based study）是一个或多个新的或现有登记库的基础结构对研究问题进行调查，以招募患者和收集数据。基于登记的研究可以使用单个登记库或协调登记网络的基础结构，并且可以在单独的患者水平上链接来自不同登记库的数据。基于患者登记的研究可能是一项临床试验 ，也可能是非干预性研究。许可后基于患者登记的研究可能是许可后安全性研究、许可后有效性研究或具有其它目的的其它类型的研究。基于登记的研究可能会进行主要数据收集或出于特定研究目的以外的目的对收集到的二次使用。
指南全文长达 33 页，指南的重点是关于上市许可申请人 和持有人（MAA/MAH）使用患者登记进行研究。指南的范围包括疾病和病症登记，例如，针对特定疾病或疾病特征患者的登记，包括怀孕、分子或基因组特征的患者。指南指出，对于可能会接受基因疗法等先进治疗药物产品（ATMP）的罕见病患者而言，患者登记尤为重要。
在上市许可后阶段，基于患者登记的研究可用于安全性和有效性研究。基于患者登记的许可后研究可以在诸如评价合适的药物剂量方案的有效性等情况下提供帮助。根据指南，更广泛地说，基于患者登记的研究可以帮助理解“在更广泛的与疾病相关的临床背景下和更多样化的患者群体中，药品的有效性和安全性。”
对于 ATMP，基于登记的许可后研究可能尤为重要，因为批准通常是基于少量患者。EMA 表示，这些研究“经常且优先基于现有疾病登记进行”，并指出许可后活动应在 ATMP 的许可前阶段就开始计划。
计划基于登记的研究时应考虑以下因素：确定登记库以及与登记库运营商建立合作协议；此外，申办人一开始就应考虑数据提取和数据质量控制问题。在设计基于登记的研究时，应考虑登记与所询问的具体问题之间的相关性，以及登记库中包含的数据质量和完整性。指南建议在开始基于患者登记的研究之前咨询国家主管部门。
对于许可前研究，来自患者登记的观察性证据可能会有所帮助，因为登记库可以提供有关人群特征的信息并可以帮助确定有效的替代终点。“基于患者登记的研究还可能对非对照试验的结果提供背景分析”，并且在随机对照试验不可行或不道德的情况下提供比较组。当考虑偏离传统随机对照试验时，应寻求 EMA 的科学建议。在适用的情况下，可以在许可前阶段使用 EMA 的优先程序 PRIME。EMA 表示，“MAA/MAH 有责任在讨论中包括打算使用的登记库持有人。”
指南概述了 MAA/MAH 在完成研究设计之前应考虑进行的可行性分析的组成部分。可行性分析包括对研究所需数据元素的可用性、质量和完整性的分析；如何处理丢失的数据；不良事件 将如何解决；登记库特征如何影响患者招募的细节；潜在干扰因素；数据隐私问题；以及其它注意事项。
基于登记的研究的研究方案应遵循监管要求，包括 ICH E6、E8、E9。数据收集的方法应在研究方案中指定，并明确是作为主要使用还是次要使用。研究人群的选择应确保所有独立中心均可纳入感兴趣的人群，并且未入组或退出患者的数据仍应同意提供“少量基准数据”以进行选择偏倚和可概括性的分析。
数据收集的注意事项包括：应尽早规划数据收集包括敏感性分析，并考虑使用基于风险的方法进行数据质量管理。尤其是研究计划应预期如何解决登记库中丢失或不完整的数据。数据分析应确保将所需估计值与一种或多种适当的估计和检测方法相一致。敏感性分析应探索对主要关注点估计的稳健性。
指南还提供了有关如何解决非随机治疗分配可能性的指导，包括如何衡量目标结果的发生率，以及解决“使用不同治疗药物的患者群体的特征可能会有所不同”这一事实。另外，应考虑不死的时间偏差（immortal time bias）和其它时间相关偏差的可能性：例如，应考虑招募仅具有事件而非普遍治疗的患者。
数据报告计划应包括向相应的国家和欧盟当局登记结果和最终研究报告，并应满足相关司法管辖区的法律和法规要求。指南包含了一张表格，概述了适用的法律和法规要求。指南还包括一个附件，详细介绍了构建和使用患者登记的一般注意事项。
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