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欧美检查互认之后将增加对中国和印度的监管力度
出自识林
2017-05-30
【编者按】美国/欧盟检查互认协议虽仅涉及两方对各自地区制药设施的检查结果互认，但对我国的影响却不容忽视。FDA 已在考虑将节约下来的检查资源重新布局，同时也在提醒全球制药企业注意对各自亚洲供应链的监督。我国的制药业可以找到文中所提到的与自己相匹配的所有企业身份：制药商、合同制造商、原料药供应商。接下来我们面临的可能是来自监管机构和企业客户的双重严格监督，同时也要求我们的制药商重视对其上游供应链的监督。任重而道远。
继美国和欧盟正式签署药品检查互认协议后，在接下来几个月，美国 FDA 和欧盟监管机构可能会着手将检查资源从欧洲重新布局到亚洲，尤其是中国和印度 。同时，FDA 官员提醒全球企业加强对亚洲原料药供应商和合同制造商的监督，否则可能会导致警告性和其它监管行动的增加。FDA 全球监管运营和政策代理副局长 Dara Corrigan 曾在 5 月 5 日的食品和药品法律研究所（FDLI）年会上表示“协议将允许我们对中国和印度执行的检查加倍。”同时 Corrigan 预期随着协议的生效，欧盟也将把检查资源从美国转移到亚洲。
FDA 将在今年 11 月完成对 8 个欧盟国家检查机构能力评估后将停止对这些国家的日常设施检查，并且将在 2019 年 7 月完成对所有 28 个欧盟成员国的评估后停止对通过检查能力评估的成员国停止日常设施检查，转而依赖各国自己的检查机构的国内检查发现。
Corrigan 使用 2016 年的检查数据，展示了互认协议将如何帮助 FDA 将检查重点关注高风险区域：
欧盟注册的 1,224 个制药设施中，2016 年 FDA 检查了 392 个（32%）。在这些检查中，20 个（5%）导致“需采取官方行动”（OAI）发现（检查发现分类中最严重的类型）。
印度注册的 722 个制药设施中，2016 年 FDA 检查了 166 个（23%）。在这些检查中，23 个（14%）导致 OAI 发现。
中国注册的 754 个制药设施中，2016 年 FDA 检查了 158 个（21%）。在这些检查中，35 个（22%）导致 OAI 发现。
数据表明，随着 FDA 减少和消除在欧洲的检查，并增加在中国和印度的检查，OAI 检查发现将会增加。OAI 检查发现意味着将会有发布警告信、进口禁令或其它执法行动。虽然去年亚洲首当其冲受到 GMP 警告信增加的影响，但预计在未来几年会在亚洲看到更多警告信的增加 。
Corrigan 表示，美欧互认协议可能是某种更大趋势的开端。协议为 FDA 与其他国家合作组建更有效地分配资源以保护公众健康的“虚拟检查机构”铺平了道路。
同时，FDA 还将继续减少其对国内检查的资源份额 ，国内检查曾经是执法计划的主要关注点。根据美国审计总署的报告，FDA 检查的国内份额已从 2007 财年的四分之三，减少到 2015 财年的不到一半。《2012 FDA 安全与创新法案》（FDASIA） 通过不在要求 FDA 定期检查国内设施加速了这一检查关注点的转移。FDASIA 要求 FDA 基于风险安排国内和国外检查。
随着 FDA 将检查关注点转向亚洲，FDA 发现全球性的制造商往往对 FDA 在那里发现的风险视而不见。事实证明，该地区的许多原料药供应商和合同制造商都不了解 FDA 期望，许多依赖他们的全球制造商并对这种意识缺乏并不了解。FDA 药品审评与研究中心（CDER）合规办公室（OC）生产质量办公室主任 Tom Cosgrove 在 FDLI 会议上表示，“制药商需要非常注意其风险暴露的全部范围，”尤其是涉及第三方的复杂国际供应链时。“如果供应链中任何一家企业出现问题，供应链本身就会出问题。这即使是对最好的企业来说也是真实存在的风险。”Cosgrove 表示，尽管 FDA 的国外检查最近有所增加，但仍有大约 1000 个国外设施 FDA 从未检查过。“我们正在将我们的资源集中于对这些企业的检查。”
全球制药商应采取的措施
Cosgrove敦促企业内部顾问和外部律师“尽其所能，确保业界人员真正了解国际供应链中的风险。”他表示，制药商在与合同制造商（CMO）和供应商开展商业往来之前执行“强有力和彻底地”审计对是非常重要的。
前 FDA 生产质量办公室主任 Cynthia Schnedar 就企业应如何为即将到来的全球检查增加做准备提供了一些建议。她提醒大家注意，制药商不能把自己的 GMP 合规责任委托给供应商和 CMO 。她指出，FDASIA 第 711 节规定对外包活动的监督是CGMP 要求的一部分，同时，美国 CGMP 在 21 CFR 200.10 节规定合同制造商是制造商自己的设施的扩展。
Schnedar 强调了与合同商建立质量协议的重要性 。“这不是强制要求，但很显然，我们强烈建议制造商与合同商订立质量协议。”Schnedar 和 Cosgrove 均敦促企业仔细回顾 FDA 于 2016 年 11 月发布的《药品合同制造安排：质量协议》 行业指南。这份 13 页的指南涉及诸如谁应该负责哪些 CGMP 活动、哪些人必须记录 CGMP 活动以及哪些内容应该包含在质量协议 中，还涉及变更 控制等问题。
Schnedar 建议企业在订立质量协议之前应问自己一些问题：
是否开展了全面的风险评估？
是否对供应商 进行了审计？
是否被允许查看合同商自己的审计？
合同商将与你分享什么类型的信息？
你的质量协议中是否具有绩效监控指标？
你需要检查哪些内容来查看合同商是否达到了你希望他们实现的质量类型？
你有什么控制策略？你是否要求合同商实施这些控制策略 ，你如何确保他们实施这些控制？
对于变更控制程序，是否明确了哪些类型的变更需要通知或批准，需要什么类型的文件？
Schnedar还强调：
明确定义角色和职责；
澄清如果出现问题时应该怎么做；
获得合同商的允许参加调查和纠正措施；
建立争议解决程序；
核查检测结果的准确性和完整性。
她补充了一些检查合同制造商的建议：
查看其检查程序以确认合同制造商恰当处理 FDA 检查的能力；
确保你在根源检查期间被允许在现场；
提前决定如何参与合同制造商对 483 和警告信的回复文件的起草；
提前考虑如何与合同制造商的其他客户互动。
由于监管机构拥有比商业伙伴更多的权力，Cosgrove 承认监管机构可以在供应链中找到企业审计师错过的问题。同时，FDA 预期企业正在竭尽全力监督将要受到日益增长的监管审查的亚洲供应链 。
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参考资料
岗位必读建议：
注册 ：了解FDASIA对药物和医疗设备注册审批流程的影响。研发 ：关注创新药和仿制药的用户费用要求，以及对儿科药物开发的支持。QA ：确保产品质量和安全性符合FDASIA规定的标准。文件适用范围：
文件要点总结：
用户费用授权 ：FDASIA授权FDA从行业收取用户费用，以资助创新药、医疗器械、仿制药和生物类似药的审查工作。儿科药物开发鼓励 ：该法案重新授权两个鼓励儿科药物开发的项目。PDUFA和MDUFA的第五次和第三次授权 ：这是处方药用户费用法案（PDUFA）的第五次授权和医疗器械用户费用法案（MDUFA）的第三次授权。审查流程的稳定性和可靠性 ：通过这些用户费用计划，确保了审查人员队伍的稳定和审查流程的可靠性。仿制药和生物类似药的用户费用计划 ：新计划建立在PDUFA和MDUFA成功的基础上，为仿制药和生物类似药的审查提供资金。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
