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出自识林

2020-03-20

随着人们对开展远程分散临床试验的兴趣渐浓，美国 FDA 高级审评员给出了企业在规划此类试验时应考虑的事项。远程分散式临床试验（remote decentralized clinical trials）具有改善患者招募、保留和参与度的能力，同时允许在真实世界环境中连续采集数据。但这一类型的试验相对较新，在缺乏有关对分散式试验监管指导的情况下，各公司一直在尝试使用不同的方法来规划和开展此类试验，并在不同程度上获得了成功。

FDA 临床合规评价/科学研究办公室临床质量管理规范（GCP）评估部门审评员 Cheryl Grandinetti 在 2 月份英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）主办的 GCP 研讨会上发表讲话。她认为分散式试验要考虑的关键因素是有效性终点的选择，以及是否可以远程捕获这些终点。Grandinetti 表示，诸如血清生物标志物或者像生存期或其它不需要解释的终点等临床事件“可能适合于完全分散式试验。”

公司还应考虑是否可以适当地验证远程获得的试验终点或任何其它关键评估。Grandinetti 表示，这方面是“已经那些已经提交到 FDA 审评的分散式试验”所面临的挑战。“你绝对应该在计划过程中尽早并且经常与 FDA 审评部门联系。在验证新型终点或通过技术远程获得终点成为一个挑战时，FDA 致力于解决这些挑战。”其它需要考虑的关键因素包括研究人群和疾病状态。“你应该查看研究用产品和在试验中使用的治疗方法。重要的是要确保研究人群足够稳定可以参加具有远程试验。”

Grandinetti 澄清指出，当考虑分散式试验时，公司不一定非要采用“全有或全无”的方法。“根据试验和设计，你可能需要考虑混合分散式试验，其中一些活动是远程进行的，而另一些活动则要求研究对象前往指定的研究场地。”尽管完全的分散式方法对于某些类型的试验可能是有益的，但大多数“试验处于传统的随机对照试验设计与完全分散式试验之间”。

特殊注意事项

不管使用哪种方法，申办人和研究者的职责都不会改变，尽管某些在传统试验中被认为是“常规”的内容，在分散试验中可能需要额外的考量。例如：

受试者安全性：申办人应制定针对方案的安全监控和沟通升级计划，其中应描述当地医疗机构在评估不良事件方面的职责和作用。应为工作时间之外的紧急事件制定计划和程序，包括研究对象应与谁联系以解决或治疗不良事件的信息。Grandinetti 解释指出，“这是我们在传统试验中通常会做的事情，但在分散式试验中，使用不属于研究团队的当地医疗机构来评估不良事件，这一点尤为重要。”此外，试验方案应描述电子知情同意程序。

研究药物：研究药物是否可以直接运送到受试者的家中取决于各种实际考虑因素，例如试验方案的设计。如果是双盲研究，则必须考虑产品是否已经遮盲或者是否必须在现场进行遮盲。另外，还必须考虑研究药物是稳定的即用化合物，还是需要复溶且有效期短的产品，以及药物是否可以由受试者自行服用。

药物的安全性特征也起着关键作用。Grandinetti 表示，如果药物的安全性特征已经被明确定义，则有必要考虑预期的不良事件是什么以及是否需要密切监测，以及“是否可以由流动研究人员或当地医疗机构进行监测”。

数据管理：由于技术在分散式试验中起着关键作用，并且由于许多第三方可能会处理和存储数据，因此 FDA 希望由申办人主动监控和解决与数据收集、处理和管理以及电子系统的使用有关的问题。“无论设计如何，这是所有试验都面临的问题，但我想重申这一点在分散式试验设计中的重要性。”

为确保数据的完整性和可靠性，“你需要对数据流有详细的了解，在分散试验中，数据流可能比在传统试验中要复杂得多。”Grandinetti 表示，公司应该有一个全面的数据流程图，其中应包括与之进行数据转移或传输的所有各方，包括就数据收集、处置管理和/或数据处理签有合同的所有第三方供应商。“在方案或数据管理计划中如果能看到这样的数据流程图就太好了。”

电子数据捕获系统：申办人拥有的电子系统应采用必要的数据安全性和完整性控制（例如，访问控制、审计追踪、加密和基于风险的验证方法）。“在检查期间，我们将用与传统试验中相同的方式审查你对这些电子系统的使用。我们将重点关注那些在试验中捕获主要有效性终点以及任何重要或关键数据的系统。”

FDA 鼓励使用集中式监测来识别和主动跟踪缺失数据、不一致数据、数据异常值以及可能指示系统性或重大错误的潜在方案偏离。“这样做实际上符合申办人的最大利益。”Grandinetti 回顾了 FDA 的一个案例，该案例中申办人申请使用电子化患者报告的结局（electronic patient-reported outcome, ePRO）数据来评估关键试验的主要有效性终点。FDA 发现申办人没有使用系统来主动监视任何丢失的数据，并且在随后的试验周期中，发现大量数据缺失。申办人试图通过要求试验研究者回访受试者追溯性获得缺失数据来纠正这一问题。“不用多说，这显然构成了一个主要的数据完整性问题。此外，这一问题是在检查时发现的，申办人最初并没有将此问题报告给 FDA。”

远程医疗：申办人应确保在进行试验的地方有互联网可用，以便可以按照方案进行研究和评估。在美国的某些州，对于远程医疗的法律有所不同。例如，他们可能要求研究人员在研究对象所在的州获得医学执照。Grandinetti 表示，一些州还要求远程医疗必须拥有已确立的医患关系，而为建立这种医患关系，可能会有不同的而要求。

技术支持和培训：技术支持对于开展试验至关重要，而且在许多情况下，“这是你可能会发现失败、验证问题或系统性或重大错误的第一现场。”试验方案应描述研究对象、流动和当地医疗机构、临床研究人员以及其他研究人员使用试验中采用的技术（例如电子系统和远程医疗应用程序）所需的所有培训。

检查

由于分散式试验概念仍处于起步阶段，Grandinetti 表示，FDA 尚未对任何此类试验开展过检查。不过她澄清表示，对分散式试验的检查程序将与对传统试验的检查程序相同。她表示，“检查通常将在存有试验记录和原始文件的分散场地执行。相关负责人、督查员和研究人员应在现场或可通过电话联系以回答可能出现的任何问题。必要时，我们还可以检查其它发生与试验有关活动的设施，例如，当地诊所和药房。”

Grandinetti 表示，研究者和申办人还应保存和存档所有相关的通讯和其它记录，以证明其对研究的监督，包括对不良事件、方案偏离、数据收集和处理以及将研究药物直接运送至研究患者的监督。在检查过程中，需应 FDA 要求提供此类信息。

作者：识林-椒
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