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2016年会成为生物类似药年？
出自识林
2016-01-28
自2009年《生物制品价格竞争与创新（BPCI）法案》 实施在美国确定生物类似药 路径以来已有5年时间，这五年间对这类新药品竞争格局的最好的形容便是：孤独。2015年首例正式351(k) 生物类似药的申请：美国Sandoz公司的Zarxio（filgrastim-sndz），Amgen公司Neupogen（filgrastim，非格司亭）的生物类似药，获得里程碑意义的批准。但接下来……基本上就没有什么别的了。
还有4个生物类似药申请可能在2015年被批准，但没有一个获批。Hospira公司/Celltrion公司的英利昔单抗 定于3月进入顾问委员会，但会议被取消，还有待重新安排。根据Hospira新的所有人辉瑞公司称，Hospira的第二个对促红细胞生成素的生物类似药 申请收到来自FDA的完全回应函。另外两个申请由Apotex公司和其合作伙伴Intas制药公司针对非格司亭和长效非格司亭（Neulasta）制剂 递交。两者均已逾期而FDA没有任何行动迹象。
2016年情况可能最终会发生改变。除了对逾期申请采取行动的潜在可能，FDA新的一年中至少有3个来自申办人的候选药品，不存在明显的合规性问题，不会在首波递交中延迟。Sandoz重新站到FDA面前，拥有两件新申请，一件是培非司亭 ，另外一件是依那西普（Enbrel） 。另外还有它们中最大的 生物类似药申请：Amgen公司关于AbbVie公司Humira（阿达木单抗） 的生物类似药。
这些递交将测试FDA对于351(k)产品的一系列未决监管政策问题，从生物制品的复杂性到不同疾病领域的多适应症外推。而且肯定会带来更加激烈的诉讼浪潮 – 包括对生物类似药路径本身的潜在宪法挑战。这些法律问题将不会在2016年解决，但可以肯定的是今年关于实际生物类似药申请会有比2015年多得多的新闻。
顾问委员会
FDA表示，将继续采取至少对每个新生物类似药的首个申请人指定一个顾问委员会 。这意味着在2016年年中（或更早一些，如果一些停滞不前的申请放弃的话）会有另外一轮会议。在11月12日的预见政策/癌症研究之友生物医药大会（Prevision Policy/Friends of Cancer Research Biopharma Congress） 上，FDA新药办公室治疗性生物制品副主任Leah Christl承认，随着FDA继续在生物类似产品研发和批准路径上工作的开展，FDA希望“对每个参照产品有至少一个拟定生物类似药进到顾问委员会中 。”她表示“我认为对每个参照产品 的拟定生物类似药至少在公众论坛中有一次讨论，主要谈论产品的前提条件和各位认为什么对证明生物类似性是必要的空间。”Christl还补充指出，首个寻求可互换性的生物类似药将经历相似的顾问委员会的审查。
2015年3月对Sandoz的生物类似药的批准成为一路通过审批程序的351(k)申请的唯一案例。Christl在反思批准经验时表示，“我认为从整个申请审评和顾问委员会中学到的最大经验就是沟通。只是申办人讲‘这是我的东西’……是不够的，每个人都需要有不同的意见和更好的沟通。”
Christl还谈到FDA在使委员会和专家小组适应新情况时面对的挑战，标准是高度相似，但不是安全有效 。“对于顾问委员会，这是全新的概念，这不是他们之前见过的……我们提前为顾问委员会成员做了一个网络研讨会，我在会上作报告……介绍了法规，解释了为什么是不同的研发模式……我认为这是很困难的对话，很难让人理解的概念，但我认为更重要的是看到一组临床医生，尽管我们有临床药理学专家，我们引进来一位产品质量人员，这些委员会的组成是不同的，且仍将继续不同。”
适应症外推
对Humira的审评应有助于充实FDA关于生物类似药适应症外推的考虑。Amgen公司宣布已于11月25日递交了对于ABP501的351(k) BLA，意味着10个月的审评将使用者付费的最后期限置于2016年9月。问题是，Amgen是否会寻求和接收FDA对所有风湿病和胃肠道适应症的批准，尽管只做了银屑病和类风湿性关节炎的临床试验。11月25日Amgen的新闻稿 中，公司没有对其所寻求的适应症发表评论。根据声明，“Amgen的BLA递交包括分析、临床和药代动力学数据。在中度至重度斑块状银屑病和中度至重度风湿性关节炎上进行III期比较疗效和安全性研究。III期研究符合他们的主要终点显示临床等效于阿达木单抗。ABP501的安全性和免疫原性也与阿达木单抗可比。支持阿达木单抗患者过渡到ABP501的数据也包含在递交中。”
Christl被询问FDA会如何看待与Zarxio相似的单克隆抗体的外推，Zarxio获得Neupogen获批的所有适应症的批准。她的评论至少在语气上似乎有些走回头路，之前公众评议假设生物类似药一经批准具有与参照产品相同的临床表现，因此假设申办人对申请有适当的正当理由，应被授予外推。Christl表示，“FDA已经在指南中表达了对外推的方法。在指南中概述了若干应被考虑的因素。关于这些因素如何处理、作用机制、毒性、使用条件中药代动力学和药效学差异可能有不同的考虑。”她表示，当务之急是“在敏感人群 — 充分敏感人群中开展临床研究，辨别临床意义的差异，如果存在的话。”
Christl进一步强调了未来工作当在一个项目或研发空间应用外推时必须考虑所有因素的重要性。“如果你在一个地方做了临床对比研究，毒性、脱靶毒性方面有差异吗？暴露、反应以及任何其它类似的方面有差异吗？你有突出的问题吗？你在外推空间方面有不确定性从而让你考虑‘或许我希望在这一人群中做临床对比研究，因为可以帮助更好的支持外推’？”Christl解释指出，“但这些考虑、实际因素和我们如何看待外推，在产品和产品之间并没有什么不同。我们对所有产品打开考虑外推的这扇门。你如何给出科学依据和如何解决这些因素可能根据产品的复杂性和适应症的作用机制方面的差异有所不同。”
生物类似药标签
生物类似药的标签如何与其参照产品对比是会上的另外一个讨论焦点。Christl解释了FDA对Zarxio标签 决定是如何做出的。她强调，在BPCI法案中对于生物类似药没有相同标签（same-labeling） 的要求。她将这些要求与Hatch-Waxman法案关于仿制药的相同标签要求相对比。
Christl表示，尽管关于Zarxio已批准的包装说明书与参照产品相似，但并不相同。“FDA做出决定，标签含有关于产品的必要的安全性和有效性信息，用于处方者做出使用该产品的决策……对filgrastim-sndz批准了独特的非专利名，如果你查阅标签会发现，有些地方使用‘figrastim-sndz’，有些地方使用‘filgrastim’，有些地方使用‘filgrastim产品’。”Christl建议，如果申办人希望在生物类似药领域预测未来标签规定，“他们可以看看这些不同的地方，但本质上并不是相同标签，存在一些差异，我们不希望人们认为标签是相同的 — 标签是不同的”
生物类似药标签指南曾提上2015年指南日程，但FDA并没有达到这一目标。现在生物类似药标签指南出现在2016年待发布或修订指南日程上，我们拭目以待。
可互换性
尽管对多种疾病广泛外推的测试案例已经随着Amgen的递交出现，但可互换性案例还没有出现。Christl被问到在未来两到五年内是否有可能出现可互换性生物类似药。她表示“我认为肯定会的。从技术角度和科学角度看，FDA一直表示，可互换性是可以实现的。……某些生物制品肯定是可互换的”。
FDA关于可互换性的指南也在2015年指南日程中。Christl承认，FDA一直积极参与生物制品研发（BPD）过程，目前正参与到与申办人关于可互换性的众多对话中。这些对话将有助于实时指南制定，但也削减了一部分从事指南起草过程的FDA资源。“BPCI法案并没有要求FDA制定关于任何问题的指南，并且BPCI法案中表示我们可以在没有指南的情况下对351(k)BLA采取行动，但我们知道可互换性指南有多么重要，我们正在努力制定，但我们仍需在这方面对申办人作出回应。”这就是为什么“FDA参与生物制品研发（BPD）过程，关于可互换性的讨论肯定可以为指南提供信息。”
命名仍在考虑之中
仍处于草案阶段的领域是生物类似药的命名：去年8月FDA发布了业界期待已久的生物类似药命名指南草案 ，草案提出在非专利名后添加四个随机字母后缀，FDA正在对该草案收到的评议进行考虑。Christl表示，安全使用和药物警戒 是FDA做出要求所有生物制品（包括生物类似药）随机后缀决定的两个关键领域。
Christl意识到话题的论战性质；“有许多利益攸关方，根据你所处的位置，我们知道会存在意见分歧。”“指南中存在许多问题，例如，后缀应当是随机的、无意义的，还是应当是有意义的，如果是有意义的，意义应建立在什么基础之上。这是非常复杂、具有挑战性的问题……无论你处在什么位置，你希望能够满足你所要的要求，你不希望存在困惑，你不希望在体系中不同的人有不同的规则。”
随着一个生物类似药的获批，似乎感到生物类似药路径已有迹可寻。但随着七件351(k) 未决申请，确实可能很快就有足够的生物类似药开始让问题变得更加真实，更多FDA的决定可以帮助阐明未来生物类似药路径真正如何落实。
编译：识林-椒® www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
参考资料
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
