首页
>
资讯
>
FDA 发布三份系列指南，拟革新 CGT 开发和监管图景
出自识林
FDA 发布三份系列指南，拟革新 CGT 开发和监管图景
2025-09-30
9月24日，FDA发布《用于严重病症的再生医学疗法的加快审评计划》 征求意见稿，相比2019年2月的现行版本 ，更加强调化学、生产和控制（CMC） 的准备、早期临床证据相关性以及上市后安全性监测等多个细胞和基因治疗 产品（CGT）监管的难点与热点。
同日，FDA还新起草了《在小规模人群中进行CGT产品临床试验的创新设计》 和《CGT产品的上市后安全性和疗效数据采集方法》 两份指南草案。这三份文件同属一个系列，体现出FDA在积极革新CGT开发和监管图景。
加快审评 的同时，强调CMC、临床证据和上市后安全要求
《用于严重病症的再生医学疗法的加快审评计划》 指南草案中，FDA针对获得快速通道认定、突破性疗法认定和再生医学疗法（RMAT ）认定的产品提供了批准上市必须满足的证据标准，包括安全性和有效性——“安全性”一词是此次新增的。
在CMC方面，指南草案新增了一整段内容，要求当早期临床研究 用于建立支持上市申请的有效性证据时，申办方应确保早期临床用产品的适当质量控制 ，且应基于对产品关键质量属性（CQA） 和生产关键工艺参数（CPP） 的全面评估。此外，获得任何认定都不应降低确保产品质量（包括生产设施符合cGMP ）所需的CMC信息要求。指南草案建议申办方执行更快的CMC开发计划，以适应临床计划加快的步伐，确保CMC 准备就绪。FDA还新增了一段关于产品生产变更对RMAT认定影响的内容。如果由于生产变更 导致早期临床用产品与后续计划用于临床开发的产品之间存在差异，则建议申办方提供比较数据以建立初步临床证据的相关性，否则可能失去RMAT认定。
在临床数据 相关性方面，指南草案新增了一整段内容。尽管初步临床证据不需要展示批准所需的实质性有效性证据，但不应是纯粹假设性的，并应显示出解决未满足临床需求的潜力。指南草案还新增了一些实例，说明初步临床证据如何展示这样的潜力。
在上市后要求（PMR）方面，指南草案也进行了增补。CBER预期将根据产品及其给药方式的性质、支持上市批准的证据、预期获益的性质和大小、目标人群的大小以及获得确证性证据的可行性等因素来确定必要的上市后要求类型。在特定情况下，使用某些类型的真实世界证据（RWE） 可填补确证性证据的空白，以验证 和描述临床获益。RWE作为确证性证据的可接受性将取决于多个因素，例如：真实世界数据（RWD） 来源的可靠性（数据收集和数据质量控制）和相关性；人群的可比性 、缺失数据和数据未完整抓取、选择偏倚 、数据异质性 和潜在的永恒时间偏倚等；由于罕见疾病中疾病流行率有限或伦理问题，无法使用平行分配对照组 ；临床结果的诊断变异性；以及设盲对临床结果评估的影响等等。
在上市后安全性监测方面，指南草案新增了一整段内容，指出许多RMAT的独特性在于一次性给药、且设计为实现长期生物活性，因此监测计划应包括对安全性和任何呈现产品特定安全性问题的药理活性的评估。FDA建议申办方在其特定监测计划中包括短期和长期安全性监测，其中长期安全性监测的持续时间应基于RMAT产品的类型。FDA鼓励申办方探索利用数字健康技术（DHT）收集实现监测和随访目标所需的安全性信息的可行性。
小规模人群的CGT临床6种创新设计，以及入组考虑
《在小规模人群中进行CGT产品临床试验的创新设计》 征求意见稿中，FDA认识到创新和高效试验设计的重要性，但同时，新颖的设计必须保证高度严谨的数据收集和可解释性。
FDA给出申办方可以考虑的六种创新临床试验方法（并非穷尽）：1）单臂试验 ，利用受试者 自身作为对照；2）疾病进展模型；3）外部对照研究；4）适应性临床试验设计；5）贝叶斯试验设计；6）主方案设计。
此外，FDA还提出受试者入组选择的三个考虑因素，包括1）治疗现状的考虑，要求受试者用尽所有可用疗法的试验入选标准可能不适当或过于排他；2） 症状状态的考虑，在某些遗传疾病的早期阶段，症状可能较轻或无症状，申办方可以考虑在症状出现之前纳入替代终点 、生物标志物 或中间临床终点，在某些情况下，可使用DHT测量的终点；3）研究人群的代表性考虑，在适当的情况下，基于产品的机制，应允许具有常见遗传变异和表型的人群参与。
上市后安全性监测的4条路径
《CGT产品的上市后安全性和疗效数据采集方法》 征求意见稿中，FDA指出，鉴于CGT的潜在长期效应，以及支持其批准的临床试验中受试者数量通常有限，有必要进行额外的上市后疗效和安全性数据的收集。
上市后疗效考虑包括治疗的持久性，而安全性考虑包括监测长期效应、未知副作用以及因基础疾病或其治疗导致的死亡。FDA此前曾建议对某些CGT产品进行长期随访（LTFU）观察研究。此外，上市后收集的RWE可以为样本量 小、缺乏对照组和完成率低的研究增加额外数据。此处讨论的上市后方法可能有助于识别亚组差异和不良事件 。
指南草案阐述4种方法：
使用RWD和RWE。申办方应建立强大的数据治理结构，确保RWD的可靠性和保密性。这包括实施数据质量控制 、匿名化处理和网络安全措施，维护透明且可审计的流程，并遵守相关法律法规。申办方还需以去识别（de-identified）的方式报告人口统计学和临床数据 ，以保护患者隐私，并可使用DHT支持上市后数据的收集。用于生成和处理上市后数据的软件程序需符合21 CFR Part 11 的要求。
电子健康记录（EHR）、医疗索赔和生命统计数据的使用。医疗索赔、生命统计数据和EHR通常不是为评估医疗产品的安全性和有效性而设计的。因此，申办方在评估这些RWD来源是否适用于已批准的CGT产品时，应考虑几个重要的限制，尤其是在罕见疾病情况下，患者数量有限、诊断存在延迟且临床表现具有异质性。
使用患者登记数据库（registry）。FDA指出协调登记网络（CRN）是由临床专业学会建立的一种登记系统。CRN是经过深度治理的RWE资源，可能能够克服常见的RWD限制。通过利用专业网络，CRN可能提供可用于监管决策等用途的详细数据。申办方可以与临床学会登记系统合作，获取现有的CRN数据，并根据需要开发。识林此前曾报道 FDA专题会推进登记数据库的应用。
去中心化数据收集。去中心化临床试验（DCT） 是指在传统临床试验地点之外进行部分或全部试验相关活动的临床试验 。类似于DCT中使用的去中心化数据收集模式提供了一种新范式，更易于获取数据且负担更轻。
指南中的方法不适用于扩大临床适应证的数据收集。
识林-实木
识林® 版权所有，未经许可不得转载
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应确保电子记录和电子签名系统符合21 CFR Part 11的要求，包括系统验证、数据保护和审计追踪。 IT（信息技术）：需负责电子系统的安全性和完整性，包括访问控制和审计追踪的实施。 RA（注册事务）：在提交电子记录给FDA时，确保遵循Part 11的规定，包括认证和文档的电子形式提交。 文件适用范围：
要点总结：
电子记录和签名的等效性 ：明确电子记录和签名需满足的条件，以保证其与传统纸质记录和手写签名具有同等的可信度和可靠性。适用范围限定 ：指出Part 11不适用于通过电子方式传输的纸质记录，以及一些特定章节规定的记录。系统验证与数据保护 ：要求对封闭和开放系统采取特定控制措施，以确保记录的真实性、完整性和保密性。电子签名的要求 ：规定电子签名应具有独特性，不得重新分配，并在必要时进行身份验证。签名与记录的链接 ：确保电子签名与其记录的链接，防止签名被篡改或转移。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
RA（注册专员） ：必读。需了解FDA加速审批程序，以便为再生医学疗法产品注册策略提供合规性建议。R&D（研发部门） ：必读。需掌握再生医学疗法产品开发中的快速通道、突破性疗法和RMAT指定标准，以指导产品研发。QA（质量保证部门） ：必读。需确保产品质量控制符合FDA加速审批要求，特别是在临床研究早期阶段。工作建议：
RA ：监控法规变化，为再生医学疗法产品注册提供策略建议，确保符合FDA加速审批路径要求。R&D ：在产品开发过程中，考虑利用FDA提供的加速审批程序，如RMAT指定，以加快产品上市进程。QA ：确保在加速审批路径下，产品质量控制和制造过程符合cGMP要求，特别是在早期临床研究阶段。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：
适用岗位：
研发（R&D）：必读。建议密切关注再生医学疗法的临床前和临床研究设计，确保符合FDA的指导原则。 注册（Regulatory Affairs）：必读。建议熟悉加快程序的申请流程和条件，为产品注册策略提供支持。 临床（Clinical）：必读。建议在设计临床试验时考虑FDA的建议，包括适应性设计和创新终点。 市场（Marketing）：参考。了解加快审批程序对市场策略的影响。 适用范围：
要点总结：
加快程序概述 ：FDA提供了多种加快程序，包括快速通道、突破性疗法、再生医学高级疗法（RMAT）、优先审评和加速批准，以促进严重疾病治疗的再生医学疗法的开发和审评。
RMAT指定 ：对于旨在治疗、改变、逆转或治愈严重状况，并显示出解决未满足医疗需求潜力的再生医学疗法，可被授予RMAT指定。
临床试验设计 ：鼓励使用创新的临床试验设计，如适应性设计、富集策略或新颖终点，以支持再生医学疗法的安全性和有效性证明。
与FDA的互动 ：建议申办方在产品开发早期与FDA进行沟通，讨论加快审批途径的适用性、临床试验设计和其他相关问题。
加速批准 ：对于获得RMAT指定的再生医学疗法，FDA可以基于合理的替代终点或中期临床终点授予加速批准，并可能通过其他来源的临床证据满足上市后要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D）：必读。应关注创新临床试验设计，以优化CGT产品的研发流程。 注册（Reg）：必读。需理解FDA对于CGT产品临床试验的具体要求，以便规划注册策略。 临床（Clin）：必读。应根据指南选择适合的临床试验设计和终点，以支持产品许可。 QA：必读。确保临床试验设计和执行符合FDA的指导原则。 工作建议：
研发（R&D）：考虑疾病进展模型和外部对照研究，以科学地推进CGT产品开发。 注册（Reg）：与FDA沟通创新试验设计，确保注册文件符合最新指南。 临床（Clin）：在设计临床试验时，考虑使用自适应设计和贝叶斯设计，以提高试验效率和数据质量。 QA：监督临床试验的规划和执行，确保遵循FDA指南，特别是在参与者选择和终点选择方面。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
CGT产品开发 ：必读。应密切关注FDA对于CGT产品上市后数据收集的指导，以确保产品安全性和有效性数据的合规收集。注册事务 ：必读。需了解FDA的最新指南，以便在产品注册过程中正确应用。药物警戒 ：必读。应遵循指南中关于收集和监测CGT产品长期安全性数据的要求。临床研究 ：必读。在设计和执行CGT产品的上市后研究时，需考虑指南中提及的方法和策略。工作建议：
CGT产品开发 ：在产品开发过程中，应考虑长期跟踪研究的设计，以收集产品的安全性和有效性数据。注册事务 ：在准备注册文件时，应包含有关上市后数据收集计划的详细描述，确保符合FDA的要求。药物警戒 ：建立和维护一个强大的数据治理结构，以保护患者数据的完整性和隐私。临床研究 ：在设计临床试验时，考虑使用去中心化的数据收集方法，以提高患者参与度和数据的普遍性。适用范围：
要点总结：
