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FDA 发布双特异性抗体研发项目指南草案
出自识林
2019-04-20
美国 FDA 于 4 月 18 日发布《双特异性抗体研发项目》行业指南草案 ，目前有超过二十多家公司在开发双特异性抗体，癌症治疗的下一个前沿可能涉及这些基因工程重组抗体，这就是 FDA 现在发布指南草案的原因之一。
双特异性抗体是基因工程化的重组抗体，由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或相同抗原的两个不同决定簇。
在解释双特异性抗体的有利之处时，FDA 指出，双特异性抗体“可以用一个药靶向针对多种疾病调节分子，可能优于联合治疗或混合抗体。通过将效应物或效应细胞递送至特定靶标来实现免疫细胞重新靶向的可能性，或通过多个靶标的参与实现协同功能的可能性，使得双特异性抗体有可能推动基于抗体的治疗的发展。”
目前，仅有一种双特异性抗体在美国上市：Amgen 的 Blincyto（blinatumomab），于 2014 年 12 月获批，用于微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）成人及儿童患者的治疗。Blincyto 2018 年全球销售额高达 2.3 亿美元，比 2017 年增长 31%。但有更多双特异性抗体正在研发中，而且由于最近的安全性问题（Xencor 公司于 2 月份报告了一款双特异性抗体 1 期研究中两例患者死亡后，FDA 暂停了部分临床试验 ），引发了对更多 FDA 指南的需求。
FDA 表示，“在开发双特异性抗体方面存在许多挑战，其中之一可能是由新抗原决定簇引发的显著免疫原性 。该指南涉及这些考虑因素，并提供了有关支持双特异性抗体批准所需数据类型的建议。”指南讨论了双特异性抗体化学、生产和控制（CMC ），非临床和临床药理学以及临床开发的独特方面，同时指出了双特异性抗体开发项目与单克隆抗体 开发项目类似的方面。
临床研究部分，指南草案指出，FDA 可能要求“将双特异性抗体与针对相同抗原靶标的已获批单特异性产品进行比较的临床试验，以了解双特异性抗体的风险-获益评估 。”指南草案举例指出，“如果基于动物/早期人体试验，预计两个靶标是免疫抑制的，这表明存在独特或较大安全性问题，那么将双特异性抗体与已获批单特异性产品进行比较的试验可能是合适的。此外，如果担心双特异性抗体仅有一个靶标在推动有效性结果，那么与相关单特异性产品的比较试验可能是有用的。”
CMC 质量考量部分，指南草案解释了如何“评估同源二聚体的相对数量。这对于效应细胞结合构建体尤为重要，抗 CD3 或抗 Fc 结合臂的同源二聚体可导致释放细胞因子 。此外，分子结构，例如新的抗原决定簇或具有额外结构域的完整抗体结构，可能潜在地导致免疫原性增加。”
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