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FDA 发布指南解决抗肿瘤药研发早期内毒素限度问题
出自识林
FDA 发布指南解决抗肿瘤药研发早期内毒素限度问题
2020-07-31
美国 FDA 于 7 月 28 日发布《在肿瘤药物和生物制品研发过程中设定内毒素限度》的指南草案 ，解决了肿瘤药物开发中研究用治疗药经常与其它已获批的治疗药结合使用，或与其它研究用药物联合使用的现实问题。指南介绍了 FDA 对于新药申办人在开发与其它已获批药物组合使用或共同开发两种或两种以上研究用药物时对于内毒素限度的设定建议。
指南仅适用于胃肠外给药的抗癌药物（眼内给药除外），不适用于辅助或新辅助治疗药物的开发，也不适用于可以被治愈的癌症亚型或可以通过现有治疗药物实现长期生存的癌症亚型。
在与研究用药物施用同一 60 分钟时间段内施用一种或多种药物，而研究用药物的生产工艺尚未得到优化时，可能会给该研究用药物的内毒素限度设定提出挑战。这种情况下的内毒素负荷可能会给患者带来风险。细菌内毒素可能是药物和生物制品的污染物；当被引入血液或鞘内间隙时，内毒素会引起严重的炎症反应，包括高烧，甚至败血症性休克甚至死亡。
指南解决了用于治疗晚期癌症的研究用药物，在早期（试点）临床试验中作为多药治疗方案的一部分进行评估时，关于内毒素限度的设定。指南根据临床开发阶段和给药途径分别给出了建议：
早期临床开发阶段
胃肠道外给药（鞘内或眼内除外）
- 在早期临床开发中的小分子研究用产品或某些其它治疗性生物制品胃肠外给药，对于多种药物同时给药的综合内毒素暴露不得超过 5 内毒素单位（EU）/kg/小时，或每小时每平方米人体表面积不得超过 100 EU。这些计算中不必考虑已批准产品的内毒素。
- 处于早期研究阶段的所有其它产品（包括细胞治疗和基因治疗产品），为评估观察到的不良事件的因果关系，内毒素水平的计算应将同时给药的所有研究用产品和已批准产品都考虑在内，综合内毒素暴露不得超过《美国药典》（USP）通则<85> 规定的暴露水平；这将有助于更好地识别可能与内毒素发生相重叠的研究用产品的不良反应，并模仿内毒素暴露症状和体征。
鞘内给药
- 对于鞘内给药的药物，所有药物的总暴露量不得超过 0.2 EU/kg/小时。在罕见情况下，综合内毒素暴露超出这一限度的，申办人应根据产品生产的具体方面论证无法达到这一限度，并提供理由支持以下结论：考虑到研究用药品的临床活动、疾病的严重性以及替代药物的可用性的初步证据，对人类受试者的风险是合理的。
后期临床开发阶段
在临床研究的后期阶段，申办人应严格规定内毒素限度，以确保在提交上市申请之时，考虑到胃肠外药物的综合内毒素暴露，内毒素限度不会超过药典通则<85>对胃肠外用药的规定范围。
作者：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读指南：
CBER（生物制品评估与研究中心）：生物制品监管岗位必读，确保生物制品的审评流程符合FDA规定。 CDER（药品评估与研究中心）：药品监管岗位必读，保证药品审评工作与FDA指南一致。 QA（质量保证）：确保所有操作符合FDA的CMC要求，监控生产过程，确保产品质量。 注册（Regulatory Affairs）：负责产品市场准入的岗位必读，涉及产品注册流程。 文件适用范围：
文件要点总结：
内毒素控制和限度 ：强调内毒素污染的潜在风险，要求在产品和组分制造过程中防止内毒素的引入，并进行适当测试。早期临床开发内毒素限度设定 ：在早期临床试验中，建议内毒素限度不超过USP<85>规定的标准，以评估多药物方案的安全性。晚期临床开发内毒素限度设定 ：在支持药品批准的临床试验中，建议收紧内毒素规格，确保不超过USP<85>的推荐限度。风险评估方法 ：推荐采用基于风险的方法，权衡多药物方案中可能的内毒素暴露风险与患者潜在获益。特殊情况下的内毒素限度调整 ：在特殊情况下，如联合用药内毒素暴露超过推荐限度，赞助商需提供合理理由，证明对人类受试者的风险是可接受的。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
